Perfiles cromosómicos, mutacionales y de transcripción distintivos en cánceres de colon versus recto.

El cáncer colorrectal (CRC) abarca tumores que surgen en el colon (CC) y recto (RC), a menudo tratados como una sola enfermedad a pesar de la evidencia emergente de divergencias biológicas. Comprender las diferencias moleculares entre CC y RC es crucial para mejorar el diagnóstico, pronóstico y estrategias terapéuticas. Realizamos un análisis genómico e transcriptómico integrado de datos de CC y RC del Proyecto Atlas Genómico del Cáncer (TCGA) para investigar su grado de similitud y observamos que estos tumores presentan perfiles moleculares distintos, lo que sugiere una evolución a través de vías divergentes. Los análisis comparativos incluyeron alteraciones en el número de copias (CNAs), mutaciones somáticas, predicción de genes conductores, expresión génica diferencial, riqueza de vías y análisis de supervivencia.

Los análisis cromosómicos revelaron que un 43% de las CNAs focales y un 77% de las grandes escala fueron específicas del CC, mientras que el 10,5% y el 57% fueron específicas del RC con un 8% de genes mutantes únicos para el CC y un 0,18% para el RC. El CC y el RC presentaron perfiles distintos de mutaciones génicas, con el CC mostrando una carga tumoral mutacional significativamente mayor (0,51 muts/Mb vs 0,28 muts/Mb en el RC). Se identificaron firmas mutacionales distintas, con el CC caracterizado por una frecuencia más alta de mutaciones en PIK3CA, BRAF y DNAH1, mientras que el RC mostró un enriquecimiento para mutaciones en TP53 y NRAS. Importante es la identificación de genes conductores no canónicos predichos, con ACVR1B, LTBP4, SETD1A como conductores específicos del CC y C4BPA, EHD1 como conductores específicos del RC, subrayando mecanismos oncogénicos divergentes.

Sin embargo, la mayor divergencia se observó en el perfil transcriptómico, con un 56% y un 33% de DEGs (en CC y RC respectivamente) que eran específicos del tipo de tumor. Notablemente, los tumores de RC se agruparon en dos subtipos transcripcionales distintos (Cluster 1 y Cluster 2), con el Cluster 1 mostrando una distribución más heterogénea de Subtipos Moleculares Consensuales (CMS) mientras que el Cluster 2 se enriqueció en CMS4 (mesenquimal) y CMS3 (metabólico). De acuerdo, el Análisis de Enricamiento de Conjuntos Genéticos reveló una regulación específica del CC de las vías Wnt, MYC y mTOR, y un enriquecimiento específico del RC de las vías GPCR y desarrollo neuronal. Por otro lado, la expresión de pseudogenes fue significativamente mayor en el CC, sugiriendo mecanismos diferenciales de desregulación transcríptica.

Finalmente, identificamos una firma de supervivencia multigénica específica del RC como modelo pronóstico involucrando la regulación ascendente de C2CD4B, HSPD1P1, LINC01356, CBX3P9, GATA2-AS1 y la regulación descendente de ATP5F1EP2, HSP90AB3P y SNRPFP1. En conjunto, nuestros hallazgos proporcionan evidencia molecular robusta que CC y RC siguen vías oncogénicas divergentes, enfatizando la necesidad del desarrollo de biomarcadores específicos del sitio y el enfoque terapéutico en cáncer colorrectal.