Antecedentes: El cáncer colorrectal es una neoplasia multifactorial que implica una amplia variedad de factores de riesgo, como factores genéticos, ambientales, nutricionales y de estilo de vida, lo que conduce a cierta heterogeneidad en el desarrollo de la enfermedad. El cáncer colorrectal se clasifica generalmente en términos de un fenotipo metabólico de Warburg, caracterizado por un exceso de ejes glicolíticos en comparación con la fosforilación oxidativa. Es importante, por lo tanto, caracterizar mejor la heterogeneidad metabólica de estos tumores en relación con su actividad mitocondrial.
Materiales y métodos: Se desarrollaron dos paquetes R (keggmetascore y mitoscore) para explorar el metabolismo, basado en los caminos metabólicos de KEGG, y las actividades mitocondriales, basadas en anotaciones de mitocarta V3, para la investigación de diversos datos transcriptómicos como experimentos de masa o de célula única a nivel de muestra individual. Resultados: Utilizando los dos paquetes R, confirmamos funcionalmente tanto la regulación del metabolismo como las actividades mitocondriales en células LOVO después de la estimulación con metformina. A nivel de célula única, en el secuenciado por ARN único de tumores colorrectales, observamos conjuntamente una activación del metabolismo y de las actividades mitocondriales en células tumorales de tumores MSI-altos, en contraste con la represión conjunta del metabolismo y de la actividad mitocondrial en células tumorales de tumores mutados en POLE. Estos dos tipos de tumores tienen respuestas distintas al bloqueo terapéutico de puntos de control inmunitarios. A nivel transcriptómico de masa, los tumores colorrectales presentan menos actividades metabólicas/mitocondriales en comparación con tejidos normales.
La integración multimodal mediante análisis de redes de coexpresión mostró que las actividades metabólicas/mitocondriales están asociadas a una clasificación molecular consensuada (CMS) del cáncer colorrectal. En cuanto al estado mutacional de los genes conductores KRAS, BRAF y TP53, se observó una represión fuerte de los caminos metabólicos principalmente asociada con menos interacciones intra-mitocondriales en tumores que presentan la mutación BRAF-V600E.
El aprendizaje automático utilizando Elastic-net permitió construir un puntaje mixto de actividad metabólica/mitocondrial, el cual se encontró aumentado en el subtipo CMS1-MSI y en muestras metastásicas y que es un parámetro independiente predictivo del estado mutacional BRAF-V600E en cáncer colorrectal. Conclusiones: Estos hallazgos subrayan el papel pivotal de la metabolización mitocondrial en la subtipificación del cáncer colorrectal y destacan su valor como biomarcador predictivo para estrategias terapéuticas personalizadas.
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