Introducción El cáncer colorrectal (CRC) es un problema de salud global significativo con una incidencia en aumento, especialmente alta en Libia, lo que plantea serias preocupaciones para la salud pública.
Este estudio tuvo como objetivo determinar la prevalencia y las asociaciones clínico-patológicas de mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en un grupo de pacientes con CRC libios, ya que estas mutaciones son los principales impulsores del carcinogénesis y predictores de resistencia a la terapia anti-receptor epidermal de crecimiento. Investigar el perfil molecular de los pacientes libios con cáncer colorrectal es esencial para avanzar en la medicina personalizada e mejorar los resultados clínicos en esta población. Métodos En este estudio retrospectivo, se utilizó una hoja estandarizada de extracción de datos para recuperar sistemáticamente información de registros médicos de pacientes, informes patológicos y reportes de laboratorio de biología molecular. Se aplicaron pruebas no paramétricas para evaluar las asociaciones entre edad, género, sitio del tumor, etapa y histología.
El estudio incluyó aproximadamente 72 casos confirmados histológicamente de CRC analizados para perfiles moleculares. Resultados El cáncer de colon representó 58 (80,6%) de todos los casos. La mayoría de los tumores, 32 (44,4%), se localizaron en el lado izquierdo, mientras que 28 (38,9%) estaban en el lado derecho y 11 (15,3%) fueron identificados en el recto. Según el sistema de estadiación UICC, 23 (31,9%) casos se clasificaron como etapa II, 28 (38,9%) como etapa III y 16 (22,2%) como etapa IV.
Histológicamente, la mayoría de los casos (38; 52,8%) fueron adenocarcinomas moderadamente diferenciados. Se detectaron mutaciones de KRAS en 39 (54,2%) pacientes, predominantemente en el codón 12. Se identificaron mutaciones de BRAF y NRAS en cuatro (5,6%) y dos (2,8%) pacientes, respectivamente. Los pacientes con mutaciones de KRAS fueron significativamente mayores que sus contrapartes tipo WT (p < 0,001).
Aunque la relación entre el estado de mutación RAS y el subtipo histopatológico no fue estadísticamente significativa (p = 0,057), se observó una tendencia. El adenocarcinoma mucinoso fue más común en tumores con mutaciones BRAF/NRAS que en tumores mutantes de KRAS o tipo WT. No se encontraron asociaciones significativas con género, etapa del tumor, tamaño del tumor ni localización del tumor. Conclusiones Las mutaciones de KRAS son prevalentes en pacientes libios con CRC, especialmente en adultos mayores, destacando su importancia clínica.
La ausencia de una correlación con la etapa del tumor en este grupo sugiere que las mutaciones RAS pueden ser cruciales en la iniciación del cáncer más que en su progresión. En pacientes con mutaciones BRAF/NRAS, la asociación con edad avanzada y una tendencia hacia la histología mucinosa proporciona valiosas perspectivas sobre las características locales de la enfermedad y respalda los esfuerzos hacia la terapia personalizada. Se necesitan estudios futuros con cohortes más grandes y prospectivos para confirmar estas tendencias, incorporar datos pronósticos y desarrollar un perfil molecular más completo.
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo, ocupando el tercer lugar en prevalencia en 2022, con una estimación de 1,9 millones de nuevos casos a nivel mundial [[1]]. Se prevé que la carga global del CCR aumente sustancialmente, con un aumento previsto del 63% en los nuevos casos para 2040, alcanzando aproximadamente 3,2 millones de casos [[2]]. En Libia, el CCR es un problema de salud pública significativo, con tasas de incidencia comparables a las observadas en los países europeos. Según el informe del Registro Nacional del Cáncer de 2020, el CCR representó el 16,3% de todos los cánceres en Libia, lo que equivale al 19,8% de los cánceres en hombres y al 13,6% en mujeres [[3]]. Además, una publicación reciente informó que el CCR en el oeste de Libia afectó a 113 (55,9%) hombres y a 89 (44,1%) mujeres en la muestra estudiada [[4]]. Las tasas de incidencia estandarizadas por edad fueron de 27,4 por 100.000 para hombres y de 24,8 por 100.000 para mujeres [[3]]. Estas tasas son notablemente más altas que las de los países vecinos, lo que indica que Libia tiene uno de los niveles de incidencia de CCR más altos en la región del norte de África y Oriente Medio [[5]].
El CCR está influenciado por una combinación de factores de riesgo modificables y no modificables. Las dietas ricas en carnes rojas y procesadas, bajas en fibra y los estilos de vida sedentarios aumentan el riesgo de CCR. La obesidad, el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol también son factores clave [[6],[7]]. Los factores de riesgo no modificables incluyen la edad, los antecedentes familiares y los síndromes hereditarios, como el síndrome de Lynch. Las mutaciones genéticas y la etnia también influyen en el riesgo, y los hombres y ciertos grupos de población se ven más afectados [[8]].
El CCR se desarrolla a partir de las células epiteliales que recubren el colon o el recto y, a menudo, progresa a través de la acumulación de alteraciones genéticas con el tiempo. Entre las alteraciones oncogénicas más observadas en el CCR se encuentran las mutaciones en la familia de genes RAS, en particular KRAS, y, con menor frecuencia, NRAS [[9],[10]]. Estos genes RAS codifican pequeñas GTPasas que funcionan como transductores de señal esenciales en la vía RAS/MAPK, una cascada de señalización que regula procesos celulares clave, como el crecimiento, la diferenciación, la proliferación, la supervivencia y la apoptosis [[9]].
En las células normales, las proteínas RAS alternan entre un estado inactivo unido al GDP y un estado activo unido al GTP, proceso mediado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina y proteínas activadoras de la GTPasa [[11]]. Las mutaciones activadoras de RAS, más comúnmente mutaciones con cambio de sentido en los codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146, alteran la actividad intrínseca de la GTPasa de las proteínas RAS, impidiendo su retorno al estado inactivo unido al GDP [[9],[12]]. Esto conduce a la activación constitutiva de la vía MAPK descendente, lo que resulta en una señalización sostenida que promueve el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular descontrolados, contribuyendo en última instancia a la tumorigénesis y la progresión de la enfermedad.
Las mutaciones de KRAS se producen en aproximadamente el 30-40% de los casos de CCR, lo que lo convierte en uno de los oncogenes más frecuentemente mutados en esta neoplasia [[13]]. Las mutaciones de NRAS son menos comunes, y se producen en alrededor del 3-8% de los casos [[14]]. Una de las alteraciones de KRAS más prevalentes se produce en el codón 12, con sustituciones como G12D, G12V, G12C, G12S y G12A que reemplazan la glicina por otros aminoácidos, lo que resulta en la activación constitutiva de la proteína. Las mutaciones en el codón 13, en particular G13D, también comprometen la función normal de la GTPasa y mejoran la señalización oncogénica [[15]]. Aunque son menos frecuentes, las mutaciones en el codón 61 (incluidas Q61H, Q61L y Q61R) son clínicamente significativas debido a sus efectos desestabilizadores en el dominio de unión al GTP, lo que perjudica gravemente la actividad hidrolítica [[15]].
Las mutaciones de RAS no solo contribuyen a la tumorigénesis, sino que también sirven como biomarcadores predictivos clave para la respuesta a las terapias anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como el cetuximab y el panitumumab [[16]]. Los pacientes con CCR con mutaciones en RAS generalmente no responden a estos agentes dirigidos, lo que enfatiza la importancia de las pruebas de mutación de RAS en la selección del tratamiento [[16]]. La evidencia emergente también sugiere que las mutaciones específicas de RAS pueden tener valor pronóstico, lo que influye en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global [[13],[17],[18]].
El objetivo de este estudio es examinar la incidencia de las mutaciones del gen KRAS en una cohorte de pacientes con CCR de Libia y correlacionar el estado mutacional con las principales variables clinicopatológicas, incluido el tipo histológico, el estadio tumoral y las características demográficas del paciente. Los hallazgos de este estudio son esenciales para respaldar la medicina personalizada en Libia, optimizar las estrategias de tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes.
Materiales y métodos
Entorno y población del estudio
Este estudio retrospectivo, unicéntrico, descriptivo y analítico se llevó a cabo en el Instituto Nacional del Cáncer en Sabrata. La población del estudio incluyó a todos los pacientes con un diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal cuyos registros se archivaron en el instituto y que se sometieron a pruebas de los genes KRAS/BRAF entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2020. Se excluyeron los casos con datos incompletos o diagnósticos no confirmados.
Recopilación de datos
Los datos se obtuvieron sistemáticamente de los registros médicos de los pacientes, los informes de patología y los informes de laboratorio de biología molecular utilizando una hoja de registro de datos estandarizada. Las variables recopiladas incluyeron datos demográficos (edad al diagnóstico, sexo y ciudad/región de residencia), datos clínicos (fecha de diagnóstico y ubicación del tumor primario) y características patológicas (tipo histopatológico, grado tumoral y estadio patológico). Los datos moleculares se obtuvieron de los informes existentes sobre el estado de la mutación de KRAS (tipo salvaje (WT) o mutado, con subtipos de mutación específicos como G12D o G13D) y el estado de la mutación de BRAF V600E, utilizando la tecnología de PCR en tiempo real totalmente automatizada Biocartis Idylla™ (Biocartis NV, Mechelen, Bélgica).
Gestión y análisis de datos
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics for Windows, versión 26.0 (lanzada en 2018; IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.). Las estadísticas descriptivas de las variables categóricas se informaron como frecuencias y porcentajes. Se examinó la distribución de los subtipos de mutación de RAS (WT, KRAS y otros (BRAF/NRAS)) dentro de la cohorte. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de independencia para evaluar las relaciones entre las variables nominales (por ejemplo, sexo, sitio tumoral, órgano y subtipo histológico) y el estado de la mutación de RAS. Se aplicó la prueba exacta de Fisher cuando no se cumplieron los recuentos esperados de las celdas (es decir, más del 20% de las celdas tenían un recuento esperado de menos de 5).
Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis H para evaluar las asociaciones entre las variables ordinales (por ejemplo, estadio del cáncer, grupo de edad y categorías de tamaño tumoral) y el estado de la mutación de RAS. Cuando la prueba de Kruskal-Wallis indicó una significación estadística, se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney U para las comparaciones por pares posteriores. Se aplicó una corrección de Bonferroni para ajustar el error de tipo I debido a las múltiples comparaciones, lo que resultó en un umbral de significación ajustado de p < 0,0167 para las pruebas por pares. La significación estadística para todos los demás análisis se definió como un valor p de dos colas < 0,05.
Consideraciones éticas
El Instituto Nacional del Cáncer en Sabrata autorizó oficialmente este estudio. También se obtuvo la aprobación ética del comité de bioseguridad y bioética del Centro de Investigación Médica de Libia (número de aprobación NBC: 018.H.24.60). Se mantuvo estrictamente la confidencialidad del paciente durante todo el estudio, y los resultados se informaron en forma agregada para evitar la identificación de los individuos.
Resultados
Distribución de los datos demográficos del tumor
Se incluyeron un total de 72 casos de CCR con confirmación histológica en el estudio. Estos casos se registraron en el registro de cáncer del Departamento de Patología del Instituto Nacional de Oncología/Sabrata entre 2019 y 2020 y se remitieron para una evaluación adicional de las mutaciones de KRAS/BRAF en la unidad de biología molecular del departamento. Se excluyeron los casos con datos incompletos o diagnósticos no confirmados.
El rango de edad intercuartílico de la población del estudio fue de 28 a 85 años, con una mediana de edad de 58 años. El grupo de edad más grande fue de 51 a 60 años, que representó el 25 (34,7%) de la población del estudio. La distribución por género fue igual, con 36 (50%) hombres y 36 (50%) mujeres.
El cáncer de colon representó el 58 (80,6%) de todos los casos. La mayoría de los tumores, 32 (44,4%), se ubicaron en el lado izquierdo, mientras que 28 (38,9%) se ubicaron en el lado derecho y 11 (15,3%) se identificaron en el recto. La tabla 1 resume las características demográficas de los casos analizados.
Distribución de los tamaños tumorales, los grados tumorales, los estadios UICC y las clasificaciones T y N
La distribución de los tumores según las clasificaciones T y N, el estadio UICC y el grado tumoral se presenta en la tabla 1. La mayoría de los cánceres, 46 (63,9%), se habían extendido a las capas más externas del colon o el recto, pero no las habían penetrado (T3). Se identificaron ganglios linfáticos positivos en 45 (62,5%) de los casos. Según el sistema de estadificación UICC, 23 (31,9%) de los casos se clasificaron como estadio II, 28 (38,9%) como estadio III y 16 (22,2%) como estadio IV. Histológicamente, la mayoría de los casos, 38 (52,8%), fueron adenocarcinomas moderadamente diferenciados.
En general, el tamaño tumoral medio fue de 13,4 cm² (media: 19,3 cm²). Entre los tumores, 34 (47,2%) midieron más de 8 cm². La distribución de los tamaños tumorales se muestra en la tabla 2.
Prevalencia de las mutaciones de KRAS/BRAF y NRAS en el CCR
En las muestras evaluadas, se identificaron mutaciones de KRAS en 39 (54,2%) de los casos, mientras que las mutaciones de BRAF y NRAS se detectaron en cuatro (5,6%) y dos (2,78%) casos, respectivamente. Las 27 (37,5%) muestras restantes mostraron el gen HRAS de tipo salvaje (Figura 1). La alteración más prevalente entre las mutaciones de KRAS se produjo en el codón 12, que representó el 31 (43,1%) de todos los casos. Por el contrario, las mutaciones en los codones 13 y 146 fueron menos comunes, y se identificaron en cinco (6,9%) y tres (4,2%) tumores, respectivamente. En general, las mutaciones de BRAF y NRAS fueron sustancialmente menos frecuentes que las mutaciones de KRAS, como se muestra en la tabla 3.
El perfil de mutación de KRAS, presentado en la tabla 4, demostró patrones distintos de alteraciones oncogénicas. La mutación más común en el grupo de KRAS mutado (n = 39) fue la variante c.34G>T en el codón 12, detectada en nueve (23,1%) casos. Esta variante se asocia con la activación constitutiva de las vías de señalización MAPK y PI3K, lo que promueve la proliferación neoplásica. La variante c.35G>T en el codón 12 se observó en ocho (20,5%) casos y es clínicamente significativa debido a su asociación con un comportamiento tumoral agresivo y una supervivencia reducida en el carcinoma colorrectal. Otra variante patógena de importancia pronóstica, c.35G>A, se encontró en siete (17,9%) casos. Las mutaciones en el codón 13, en particular c.38G>A, se identificaron en cinco (12,8%) especímenes. Las mutaciones en el codón 146, que exhiben un potencial oncogénico moderado (c.436G>C/A y c.437C>T), fueron menos frecuentes, y se produjeron en tres (7,7%) casos.
Relaciones entre las variables clinicopatológicas
Se realizaron análisis de correlación para examinar las asociaciones entre las características clinicopatológicas en 72 muestras de tumores. En primer lugar, se evaluó la relación entre el tamaño tumoral y otras variables (grupo de edad, estadio UICC y estadio T/N) utilizando la correlación de rango de Spearman. Se observaron correlaciones significativas entre el tamaño tumoral y el estadio tumoral (tanto UICC como estadio T/N) (p < 0,001), lo que sugiere patrones de progresión patológica interrelacionados. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre la edad del paciente y el tamaño tumoral o el estadio tumoral (tabla 5).
Además, no se observaron asociaciones significativas entre el subtipo histopatológico del tumor y el sexo, el tamaño tumoral o la ubicación del tumor utilizando la prueba de chi-cuadrado (datos no mostrados). Una prueba de Mann-Whitney U reveló que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el estadio tumoral entre hombres (rango medio = 38,31) y mujeres (rango medio = 34,69), U = 583, p = 0,44. De manera similar, la ubicación del tumor (izquierdo frente a derecho) no diferenció significativamente entre los sexos, U = 564, p = 0,30.
Correlación entre la mutación de KRAS y las características clinicopatológicas Para evaluar la relación entre las mutaciones de RAS y las características clinicopatológicas, los pacientes se clasificaron según su estado de KRAS, BRAF/NRAS o estado silvestre (WT). Las asociaciones entre el estado de mutación de RAS y los factores ordinales (estadio tumoral, grupo de edad y tamaño tumoral) se evaluaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis H. Se observó una diferencia significativa en la distribución del grupo de edad entre los diferentes tipos de mutación de RAS (²(2, N = 72) = 13.406, p < 0.001), lo que indica que los perfiles de edad de los pacientes variaron según el estado mutacional. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas entre el estado de mutación y el estadio tumoral (²(2, N = 72) = 1.36, p = 0.50) o el tamaño tumoral (²(2, N = 72) = 0.034, p = 0.98).
El análisis post hoc por pares utilizando las pruebas de Mann-Whitney U con un nivel alfa ajustado de Bonferroni de 0.0167 reveló el patrón subyacente que impulsa esta significancia. Los pacientes con mutaciones de KRAS (rango medio = 42.5) eran significativamente mayores que aquellos con tumores de estado silvestre (rango medio = 25.0) (U = 272, p = 0.001). Después del ajuste para múltiples comparaciones, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de la edad entre el grupo BRAF/NRAS (rango medio = 47.5) y el grupo de estado silvestre (U = 34, p = 0.026), o entre los grupos BRAF/NRAS y KRAS (U = 97, p = 0.48).
Estos hallazgos sugieren que la diferencia general de edad se debe principalmente a la mayor edad de los pacientes con tumores con mutaciones de KRAS en comparación con los pacientes más jóvenes con tumores de estado silvestre. Aunque el grupo BRAF/NRAS tendía a ser mayor, las pruebas post hoc confirmaron que su distribución de edad no era significativamente diferente de los otros grupos (Figura 2).
No hubo asociaciones significativas entre los grupos de mutación de RAS y los principales factores demográficos o anatómicos. Las pruebas exactas de Fisher indicaron que el estado de mutación no se vio influenciado por el sexo del paciente (p = 0.34), el sitio tumoral (recto, colon, colorrecto u otro) (p = 0.77) o la lateralidad del tumor (derecho frente a izquierdo) (p = 0.70).
Aunque la asociación entre el estado de mutación de RAS y el subtipo histopatológico no fue estadísticamente significativa (p = 0.057), se observó una tendencia. El adenocarcinoma mucinoso fue más común en los tumores con mutaciones de BRAF/NRAS (dos de seis casos, 33.3%) en comparación con los tumores con mutaciones de KRAS (seis de 39 casos, 15.4%) o los tumores de estado silvestre (dos de 27 casos, 7.4%). Por el contrario, los adenocarcinomas mixtos, de diferenciación buena a pobre, fueron menos frecuentes en el grupo BRAF/NRAS (tres de seis casos, 50.0%) que en los grupos KRAS (33 de 39 casos, 84.6%) o de estado silvestre (21 de 27 casos, 77.7%) (Tabla 6).
Estos hallazgos sugieren una posible predisposición biológica para que los tumores con mutaciones de BRAF/NRAS desarrollen un fenotipo mucinoso, lo que justifica una mayor investigación en una cohorte de estudio más amplia.
Discusión
Este estudio proporciona un análisis en profundidad de la prevalencia de las mutaciones de RAS y sus asociaciones clinicopatológicas en una cohorte de pacientes con CRC de Libia. Los resultados subrayan la importancia de las mutaciones de KRAS en la carcinogénesis colorrectal y la resistencia al tratamiento. Se observaron correlaciones notables entre las características tumorales, como el tamaño y el estadio del tumor, lo que sugiere patrones sinérgicos en el desarrollo tumoral. Los hallazgos clave incluyen una alta frecuencia de mutaciones de KRAS, una tendencia que vincula las mutaciones de BRAF/NRAS con el adenocarcinoma mucinoso y una asociación significativa entre las mutaciones de KRAS y la mayor edad del paciente. Estos hallazgos tienen implicaciones para las estrategias terapéuticas personalizadas en Libia y contribuyen con datos valiosos específicos de la población a la comprensión global de la etiología del CRC.
La prevalencia de las mutaciones de KRAS en nuestra cohorte, 39 (54.2%), fue sustancialmente mayor que el promedio mundial del 30-40% [[19]] y mayor que lo informado previamente en el este de Libia (38.3%) [[12]]. Esta mayor prevalencia puede reflejar la variación geográfica en la predisposición genética, las exposiciones ambientales o los factores del estilo de vida que influyen en la carcinogénesis, y es consistente con los estudios en otras poblaciones de Oriente Medio y el Norte de África [[9],[12]]. Coherente con investigaciones previas, las mutaciones del codón 12 fueron las más frecuentes, en particular c.34G>T (p.Gly12Cys) y c.35G>T (p.Gly12Val), que estabilizan la proteína KRAS unida al GTP e impulsan la señalización constitutiva de la vía MAPK, lo que marca este codón como un punto crítico para la activación oncogénica [[9],[12],[15]].
Un hallazgo clave de este estudio es la asociación significativa entre el estado de mutación de RAS y la edad del paciente. Los pacientes con tumores con mutaciones de KRAS eran significativamente mayores que aquellos con tumores de estado silvestre (p = 0.001). Esta observación se alinea con los modelos de carcinogénesis en los que los cánceres con mutaciones de KRAS a menudo se desarrollan a través de una vía acumulativa más lenta. En este modelo, las mutaciones de KRAS actúan como eventos iniciadores, lo que requiere una latencia más larga y la acumulación de alteraciones genéticas adicionales antes de que se desarrolle el cáncer clínico [[20]]. Por el contrario, algunos tumores de estado silvestre pueden surgir a través de vías más agresivas, como la inestabilidad de microsatélites (MSI) o la hipermetilación, y presentarse a una edad más temprana. La disminución relacionada con la edad en los mecanismos de reparación del ADN y la exposición de por vida a los mutágenos dietéticos pueden favorecer aún más la adquisición y la expansión clonal de las células con mutaciones de KRAS [[21]].
Aunque no se logró una significancia estadística formal, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra del grupo BRAF/NRAS, se observó una tendencia notable entre estas mutaciones y la histología. El adenocarcinoma mucinoso ocurrió más de dos veces más frecuentemente en los tumores con mutaciones de BRAF/NRAS que en los tumores con mutaciones de KRAS, y más de cuatro veces más frecuentemente que en los tumores de estado silvestre. Esto respalda un vínculo biológico entre las mutaciones de BRAF V600E y la vía de carcinogénesis serrada, que se asocia con el fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), la ubicación del tumor en el lado derecho y la diferenciación mucinosa [[19],[22]]. Las mutaciones de NRAS, aunque menos frecuentes, pueden compartir mecanismos oncogénicos similares, lo que destaca la necesidad de una mayor investigación.
Inesperadamente, no se encontraron asociaciones significativas entre el estado de mutación de RAS y otras características clinicopatológicas, incluido el estadio tumoral, el tamaño, el sexo o la ubicación anatómica. La falta de correlación con el estadio avanzado (TNM o UICC) sugiere que, en esta población libia, las mutaciones de RAS pueden ser más importantes para la iniciación tumoral que para determinar la progresión o el potencial metastásico. Esto contrasta con los estudios occidentales que vinculan mutaciones específicas de KRAS con una enfermedad más avanzada y una peor supervivencia [[17],[23]], lo que sugiere posibles diferencias poblacionales en el comportamiento del cáncer. La ausencia de una asociación con la ubicación del tumor (izquierdo frente a derecho) también difiere de la conexión bien establecida entre las mutaciones de BRAF y los tumores del lado derecho [[24]], lo que puede reflejar el pequeño número de casos de mutación de BRAF en esta cohorte o factores etiológicos únicos. Se necesitan estudios más amplios para explorar esto más a fondo.
La alta prevalencia de las mutaciones de KRAS en los pacientes con CRC de Libia subraya la importancia clínica de las pruebas genéticas de rutina. Dado que más del 50% de los pacientes tienen mutaciones de KRAS, muchos no se beneficiarían de las terapias anti-EGFR, como el cetuximab o el panitumumab [[16],[25],[26]]. La integración de las pruebas de RAS en el estándar de atención nacional podría prevenir un tratamiento ineficaz, reducir la morbilidad y disminuir los costos de atención médica. Además, la tendencia observada hacia las mutaciones de BRAF y la histología mucinosa es clínicamente relevante, ya que el CRC con mutaciones de BRAF se asocia con un mal pronóstico y puede responder a regímenes dirigidos que combinan inhibidores de BRAF/MEK con terapia anti-EGFR [[27]].
Limitaciones y direcciones futuras
El poder estadístico de este estudio se vio limitado por el pequeño tamaño de la muestra (N = 72), lo que restringió la capacidad de realizar análisis multivariados sólidos y detectar asociaciones con variantes menos comunes, como BRAF y NRAS. El sesgo de selección también puede haber surgido del diseño retrospectivo y de un solo centro. Las investigaciones futuras deben involucrar cohortes prospectivas más amplias y multicéntricas con un seguimiento longitudinal para permitir análisis pronósticos y para validar de manera más definitiva las tendencias observadas. Además, la incorporación del estado de CIMP y MSI proporcionaría una caracterización molecular más completa y arrojaría luz sobre las vías de carcinogénesis subyacentes en esta población.
Conclusiones
Las mutaciones de KRAS son muy prevalentes en los pacientes libios con CRC, particularmente entre los adultos mayores. Aunque no fue estadísticamente significativo, se observó una tendencia notable que vincula las mutaciones de BRAF/NRAS con la histología mucinosa y justifica una mayor investigación. La falta de asociación entre el estado de mutación y el estadio tumoral sugiere que las mutaciones de RAS pueden desempeñar un papel mayor en la iniciación tumoral que en la progresión en esta cohorte. Las pruebas de rutina de las mutaciones de RAS en Libia son esenciales para guiar la terapia personalizada, evitar tratamientos ineficaces y mejorar los resultados de los pacientes.
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