Informe de caso: Adenocarcinomas colorrectales sincrónicos con estado de reparación del desajuste discordante: un caso de síndrome similar a Lynch y asociación con la vía serrada.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, siendo el adenocarcinoma el subtipo más prevalente (^[1]). Se ha establecido que el estado de reparación del desajuste del ADN (MMR) es un biomarcador clave para la estratificación pronóstica y la guía terapéutica en el CCR: el MMR competente (pMMR) representa aproximadamente el 85% de todos los casos de CCR, mientras que el MMR deficiente (dMMR) representa el 15% restante (^[2], ^[3]). Desde el punto de vista terapéutico, los tumores dMMR presentan una alta inmunogenicidad y una respuesta superior a los inhibidores del punto de control inmunitario, mientras que los tumores pMMR tienen una respuesta limitada a la inmunoterapia y dependen principalmente de la quimiorradioterapia convencional (^[4]–^[6]).

Los cánceres colorrectales sincrónicos (CCRS), definidos como dos o más adenocarcinomas colorrectales primarios independientes detectados simultáneamente o dentro de los 6 meses del primer diagnóstico, representan el 2%-4% de todos los casos de CCR (^[7], ^[8]). Cabe destacar que los cánceres colorrectales sincrónicos (CCRS) pueden presentar un estado de reparación del desajuste (MMR) discordante entre las lesiones primarias emparejadas, con una incidencia informada que alcanza el 18,5% en cohortes occidentales (casi consistente con la tasa combinada del 18,2%) y una incidencia del 5,1% observada en una cohorte de Asia Oriental. Si se realizan pruebas moleculares en solo una lesión de los CCRS, aproximadamente el 23% de los pacientes se enfrentarán a decisiones de tratamiento erróneas, debido a la heterogeneidad intertumoral no detectada tanto del estado de MMR como de los biomarcadores terapéuticos clave, incluidos las mutaciones de KRAS y BRAF (^[9], ^[10]). Esta heterogeneidad interlesional plantea importantes dilemas diagnósticos y terapéuticos en la práctica clínica, especialmente cuando las lesiones surgen de vías tumorigénicas distintas.

El síndrome similar a Lynch (LLS), definido como CCR dMMR sin mutaciones patógenas germinales de MMR, mutación BRAF V600E negativa y metilación negativa del promotor MLH1, sigue siendo un desafío diagnóstico y de manejo en la práctica clínica (^[11]). Mientras tanto, la aparición sincrónica de un tumor dMMR asociado con LLS y un tumor pMMR relacionado con la vía serrada en el mismo paciente es extremadamente rara, sin un flujo de trabajo diagnóstico estandarizado unificado en las guías actuales. En el presente, presentamos un caso raro de CCRS doble primario sincrónico que surge de vías independientes de LLS y de la vía serrada, para detallar el flujo de trabajo diagnóstico, la toma de decisiones quirúrgicas y el valor clínico de la fenotipificación del MMR de los ganglios linfáticos para este raro escenario clínico.

Presentación del caso

Información del paciente y antecedentes clínicos

Una mujer de 67 años, agricultora, se presentó en nuestro servicio de urgencias con antecedentes de 15 días de dolor abdominal y distensión persistentes, agravados con fiebre de 1 día de duración. El dolor abdominal se localizaba principalmente en el abdomen medio e inferior, presentándose como cólicos paroxísticos que empeoraban después de comer y se aliviaban ligeramente después de la defecación, con una temperatura corporal máxima de 38,6 °C al ingreso. La paciente no tenía antecedentes médicos significativos, no fumaba ni consumía alcohol, y no tenía antecedentes familiares de tumores malignos o enfermedades gastrointestinales hereditarias. Estaba casada, tenía un hijo sano y contaba con un buen apoyo familiar, y había perdido aproximadamente 4 kg de peso en el mes previo al ingreso.

En el examen físico, la paciente tenía una temperatura corporal de 38,2 °C, pulso de 98 latidos por minuto, presión arterial de 132/86 mmHg y saturación de oxígeno del 98% sin inhalación de oxígeno. El abdomen estaba plano, con ligera tensión muscular, sensibilidad abdominal difusa (más prominente en el abdomen medio e inferior) con sensibilidad a la descompresión y ruidos intestinales disminuidos (1-2 veces/min). El examen rectal digital identificó una masa circunferencial dura con poca movilidad, estimada a 9 cm del borde anal, con tinción de sangre fresca en el dedo después de la retirada. Esta ubicación se confirmó posteriormente mediante colonoscopia. No se observaron otros hallazgos anormales en el examen físico sistémico.

Evaluación diagnóstica

Las pruebas de laboratorio al ingreso mostraron leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 18,0 × 109/L, porcentaje de neutrófilos del 88,2%) y elevación de los marcadores tumorales: antígeno carcinoembrionario (CEA) de 12 ng/mL (rango de referencia 0-5 ng/mL), antígeno 125 (CA125) de 74,2 U/mL (rango de referencia 0-35 U/mL). La función hepática y renal, los electrolitos y la función de coagulación estaban dentro de los límites normales.

La tomografía computarizada abdominopélvica de emergencia sin contraste mostró engrosamiento de la pared del colon ascendente y del recto con infiltración grasa circundante y adenopatías agrandadas, extensa turbidez del espacio adiposo abdominopélvico con derrame pélvico, consistente con peritonitis secundaria; no se observó aire libre ni metástasis de órganos distantes (Figura 1A).

Después de 4 días de terapia antibiótica intravenosa para la infección, los signos de peritonitis de la paciente se resolvieron por completo. La tomografía computarizada toracoabdominal con contraste y la resonancia magnética rectal de alta resolución confirmaron las lesiones ocupantes de espacio del colon ascendente y del recto, sin metástasis pulmonar, hepática u ósea; la etapa clínica preoperatoria se evaluó como cT3N1M0 para ambas lesiones (Figuras 1B-D).

Se realizó una colonoscopia de emergencia hasta 9 cm del borde anal, donde se identificó una masa rectal ulcerada circunferencial, que causaba una estenosis intestinal grave que impidió un mayor avance del endoscopio. La biopsia de la masa rectal confirmó un adenocarcinoma moderadamente a pobremente diferenciado (Figura 1E).

Tratamiento quirúrgico y hallazgos patológicos

La peritonitis secundaria de la paciente se atribuyó a la infiltración transmural de las dos lesiones primarias y no a la perforación intestinal libre. Después del ingreso, recibió 4 días de terapia antibiótica intravenosa estandarizada, con resolución completa de los signos inflamatorios sistémicos y de la peritonitis abdominal antes de la cirugía. Posteriormente, la paciente se sometió a colectomía total laparoscópica, resección anterior del recto, linfadenectomía D3 y anastomosis ileal en J con el recto. La exploración intraoperatoria confirmó marcadas adherencias fibrinosas inflamatorias y exudado focal alrededor de los tumores del colon ascendente y del recto, lo que era consistente con el proceso inflamatorio subagudo secundario a la infiltración transmural del tumor durante el curso de la enfermedad de 7 días; no se identificó evidencia de perforación intestinal libre, peritonitis purulenta difusa o necrosis de la pared intestinal. Mientras tanto, se observó edema inflamatorio leve a moderado de la pared del colon intraoperatoriamente, y este estado se asocia con un riesgo significativamente mayor de fuga anastomótica postoperatoria para cualquier anastomosis colónica, lo que respaldó aún más la decisión de realizar una colectomía total para evitar anastomosis colónicas de alto riesgo y retener solo una anastomosis ileal en J con el recto segura. Las adherencias inflamatorias se lisaron de forma segura y completa, y el muñón rectal residual mostró un suministro sanguíneo satisfactorio y una textura de la pared intacta, lo que garantizó una anastomosis segura. La operación transcurrió sin incidentes y la paciente se recuperó sin complicaciones perioperatorias.

La patología con parafina postoperatoria confirmó dos adenocarcinomas primarios sincrónicos. La lesión rectal fue un adenocarcinoma moderadamente a pobremente diferenciado, con una etapa patológica T de pT3: el tumor se infiltró a través de la muscularis propia en la grasa mesorrectal perirectal. En el examen patológico, la lesión rectal mostró invasión linfovascular y perineural positiva, con 2 de 12 ganglios linfáticos regionales positivos para metástasis de carcinoma. La inmunohistoquímica (IHC) mostró un fenotipo pMMR con expresión retenida de MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6, y un índice de proliferación Ki-67 del 80%; se observó una lesión serrada sésil (SSL) adyacente al tumor rectal. Las características patológicas del adenocarcinoma rectal y del SSL adyacente se presentan en la Figura 2.

La lesión del colon ascendente fue un adenocarcinoma pobremente diferenciado, con una etapa patológica T de pT3: el tumor se infiltró a través de la muscularis propia en la capa subserosa y el tejido adiposo pericolónico. En el examen patológico, la lesión del colon ascendente mostró invasión linfovascular y perineural negativa, con 0 de 12 ganglios linfáticos regionales positivos para metástasis. La IHC mostró un fenotipo dMMR con pérdida completa de la expresión de MLH1 y PMS2, expresión retenida de MSH2 y MSH6, y un índice de proliferación Ki-67 del 90%; BRAF V600E fue de tipo salvaje y la prueba de metilación del promotor MLH1 en el tejido tumoral fue negativa (Figuras 3A-F).

Según la 8ª edición del sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) para el cáncer colorrectal, la etapa patológica postoperatoria final de los carcinomas colorrectales primarios sincrónicos fue pT3N1aM0 (etapa IIIB), basada en la etapa T más alta y la etapa N más alta de las dos lesiones primarias independientes.

La IHC de los ganglios linfáticos metastásicos regionales mostró un fenotipo pMMR, completamente consistente con el tumor primario rectal (Figuras 3G-J). El NGS germinal dirigido a los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 no reveló variantes patógenas o probablemente patógenas, y la prueba de metilación del promotor MLH1 en sangre periférica fue negativa, lo que fue totalmente consistente con los criterios de diagnóstico establecidos de LLS.

Tratamiento postoperatorio y seguimiento

La peritonitis secundaria de la paciente se atribuyó a la infiltración inflamatoria transmural de las dos lesiones primarias y no a la perforación intestinal libre. Después del ingreso, recibió 4 días de terapia antibiótica intravenosa estandarizada, con resolución completa de los signos inflamatorios sistémicos y de la peritonitis abdominal antes de la cirugía. Posteriormente, la paciente recibió 6 ciclos de quimioterapia adyuvante CAPEOX (capecitabina 1000 mg/m² por vía oral dos veces al día durante los días 1-14, oxaliplatino 130 mg/m² por vía intravenosa el día 1, cada 21 días) combinada con radioterapia concurrente de intensidad modulada con haz pélvico (50,4 Gy en 28 fracciones). Solo se produjo un síndrome mano-pie de grado 1 durante el tratamiento, que se alivió con tratamiento sintomático, sin interrupción del tratamiento.

La paciente fue seguida cada 6 meses con tomografías computarizadas toracoabdominales y reevaluación de los marcadores tumorales. En el seguimiento integral de 24 meses, la paciente no presentó recurrencia ni metástasis tumoral, con una buena recuperación de la función intestinal, una calidad de vida satisfactoria y una puntuación EQ-5D de 85/100. La imagen de seguimiento a los 24 meses no mostró evidencia de recurrencia o metástasis tumoral (Figuras 1F-H). La línea de tiempo completa del diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la paciente se resume en la Figura 4.

Perspectiva del paciente

Cuando comenzó el dolor abdominal, pensé que era solo un problema estomacal común y nunca esperé que fuera cáncer. Estaba extremadamente asustada cuando los médicos me dijeron que tenía dos tumores en el intestino, preocupada por no sobrevivir a la cirugía y por la carga que supondría para mi familia. El equipo médico me explicó el plan de tratamiento y los riesgos a mí y a mi hijo en detalle antes de la operación, lo que me hizo sentir mucho más tranquila, y cooperé plenamente con todo el tratamiento.

En los primeros 3 meses después de la cirugía, tenía 5-6 deposiciones al día, lo que me causó muchos inconvenientes en mi vida. Pero con el tiempo, mi función intestinal se recuperó gradualmente y volvió a 3-4 veces al día 6 meses después de la operación, sin incontinencia fecal. Completé con éxito toda la quimioterapia y la radioterapia, con solo un ligero entumecimiento en las manos y los pies y sin otras molestias graves.

Ahora, 2 años después de la operación, he vuelto a mi vida diaria normal y a mis tareas domésticas, y estoy muy satisfecha con el efecto del tratamiento. Después de enterarme del diagnóstico del síndrome similar a Lynch y del posible riesgo de cáncer familiar, tomé la iniciativa de pedir a mi hijo y a mis hermanos que se sometieran a exámenes regulares de detección del cáncer colorrectal, y sigo estrictamente el consejo del médico para realizar exámenes de seguimiento cada 6 meses. Estoy muy agradecida al equipo médico por su cuidadoso tratamiento, y estoy dispuesta a compartir mi caso para ayudar a más pacientes con la misma enfermedad.

Información del paciente y antecedentes clínicos

Una paciente de 67 años, agricultora, acudió a nuestro servicio de urgencias con antecedentes de 15 días de dolor abdominal y distensión persistentes, agravados por fiebre de 1 día de duración. El dolor abdominal se localizaba principalmente en la zona media e inferior del abdomen, presentándose como cólicos paroxísticos que empeoraban después de comer y se aliviaban ligeramente después de la defecación, con una temperatura corporal máxima de 38,6 °C al ingreso. La paciente no presentaba antecedentes médicos relevantes, no fumaba ni consumía alcohol, y no tenía antecedentes familiares de tumores malignos o enfermedades gastrointestinales hereditarias. Estaba casada, tenía un hijo sano y contaba con un buen apoyo familiar, y había perdido aproximadamente 4 kg de peso en el mes previo al ingreso.

En la exploración física, la paciente presentaba una temperatura corporal de 38,2 °C, pulso de 98 latidos/min, presión arterial de 132/86 mmHg y saturación de oxígeno en sangre del 98% sin inhalación de oxígeno. El abdomen estaba plano, con ligera tensión muscular, dolor abdominal difuso (más prominente en la zona media e inferior del abdomen) con dolor a la descompresión, y ruidos intestinales disminuidos (1-2 veces/min). En la exploración rectal, se identificó una masa circunferencial dura con poca movilidad, estimada en 9 cm desde el borde anal, con presencia de sangre fresca en la gasa después de la extracción. Esta localización se confirmó posteriormente mediante colonoscopia. No se observaron otros hallazgos anormales en la exploración física general.

Evaluación diagnóstica

Las pruebas de laboratorio realizadas al ingreso mostraron leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 18,0 × 109/L, porcentaje de neutrófilos del 88,2%) y elevación de los marcadores tumorales: antígeno carcinoembrionario (CEA) de 12 ng/mL (rango de referencia 0-5 ng/mL), antígeno 125 (CA125) de 74,2 U/mL (rango de referencia 0-35 U/mL). La función hepática y renal, los electrolitos y la función de coagulación se encontraban dentro de los límites normales.

La tomografía computarizada abdominopélvica de emergencia sin contraste mostró engrosamiento del colon ascendente y la pared rectal con infiltración grasa circundante y adenopatías agrandadas, extensa turbidez del espacio adiposo abdominopélvico con derrame pélvico, compatible con peritonitis secundaria; no se observó aire libre ni metástasis a distancia (Figura 1A).

Después de 4 días de tratamiento antibiótico intravenoso para la infección, los signos de peritonitis de la paciente desaparecieron por completo. La tomografía computarizada toracoabdominal con contraste y la resonancia magnética rectal de alta resolución confirmaron las lesiones ocupantes de espacio del colon ascendente y el espacio rectal, sin metástasis pulmonar, hepática u ósea; la etapa clínica preoperatoria se evaluó como cT3N1M0 para ambas lesiones (Figuras 1B-D).

Se realizó una colonoscopia de emergencia hasta 9 cm desde el borde anal, donde se identificó una masa rectal ulcerada circunferencial, que causaba una estenosis intestinal grave que impidió el avance del endoscopio. La biopsia de la masa rectal confirmó un adenocarcinoma moderadamente a pobremente diferenciado (Figura 1E).

Tratamiento quirúrgico y hallazgos patológicos

La peritonitis secundaria de la paciente se atribuyó a la infiltración inflamatoria transmural de los dos tumores primarios en lugar de a la perforación intestinal libre. Después del ingreso, recibió 4 días de tratamiento antibiótico intravenoso estandarizado, con resolución completa de los signos inflamatorios sistémicos y de la peritonitis abdominal antes de la cirugía. Posteriormente, la paciente se sometió a colectomía total laparoscópica, resección anterior del recto, linfadenectomía D3 y anastomosis ileal en J con el recto. La exploración intraoperatoria confirmó adherencias fibrinosas inflamatorias marcadas y exudación focal alrededor de los tumores del colon ascendente y el recto, lo que era consistente con el proceso inflamatorio subagudo secundario a la infiltración transmural del tumor durante el curso de la enfermedad de 7 días; no se identificaron signos de perforación intestinal libre, peritonitis purulenta difusa o necrosis de la pared intestinal. Al mismo tiempo, se observó un edema inflamatorio leve a moderado de la pared del colon intraoperatoriamente, y este estado se asocia con un riesgo significativamente mayor de fuga anastomótica postoperatoria para cualquier anastomosis colónica, lo que respaldó aún más la decisión de realizar una colectomía total para evitar anastomosis colónicas de alto riesgo y retener solo una anastomosis ileal en J con el recto segura. Las adherencias inflamatorias se lisaron de forma segura y completa, y el muñón rectal residual mostró un suministro sanguíneo satisfactorio y una textura de la pared intacta, lo que aseguró una anastomosis segura. La operación transcurrió sin incidentes y la paciente se recuperó sin complicaciones perioperatorias.

La patología con parafina postoperatoria confirmó dos adenocarcinomas primarios sincrónicos. La lesión rectal fue un adenocarcinoma moderadamente a pobremente diferenciado, con una etapa patológica T de pT3: el tumor se infiltró a través de la muscularis propia en la grasa mesorrectal perirrectal. En el examen patológico, la lesión rectal mostró invasión linfovascular y perineural positiva, con 2 de 12 ganglios linfáticos regionales positivos para metástasis de carcinoma. La inmunohistoquímica (IHC) mostró un fenotipo pMMR con expresión retenida de MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6, y un índice de proliferación Ki-67 del 80%; se observó una lesión polipoide sésil adyacente (SSL) junto al tumor rectal. Las características patológicas del adenocarcinoma rectal y la SSL adyacente se presentan en la Figura 2.

La lesión del colon ascendente fue un adenocarcinoma pobremente diferenciado, con una etapa patológica T de pT3: el tumor se infiltró a través de la muscularis propia en la capa subserosa y el tejido adiposo pericolónico. En el examen patológico, la lesión del colon ascendente mostró invasión linfovascular y perineural negativa, con 0 de 12 ganglios linfáticos regionales positivos para metástasis. La IHC mostró un fenotipo dMMR con pérdida completa de la expresión de MLH1 y PMS2, expresión retenida de MSH2 y MSH6, y un índice de proliferación Ki-67 del 90%; BRAF V600E fue de tipo salvaje, y la prueba de metilación del promotor MLH1 en el tejido tumoral fue negativa (Figuras 3A-F).

Según la 8ª edición del sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) para el cáncer colorrectal, la etapa patológica postoperatoria final de los dos carcinomas colorrectales primarios sincrónicos fue pT3N1aM0 (etapa IIIB), basada en la etapa T más alta y la etapa N más alta de las dos lesiones primarias independientes.

La IHC de los ganglios linfáticos metastásicos regionales mostró un fenotipo pMMR, completamente consistente con el tumor primario rectal (Figuras 3G-J). El NGS germinal dirigido a los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 no reveló variantes patógenas o probablemente patógenas, y la prueba de metilación del promotor MLH1 en sangre periférica fue negativa, lo que fue totalmente consistente con los criterios diagnósticos establecidos del síndrome similar a Lynch (LLS).

Tratamiento postoperatorio y seguimiento

La paciente recibió 6 ciclos de quimioterapia adyuvante CAPEOX (capecitabina 1000 mg/m² por vía oral dos veces al día durante los días 1-14, oxaliplatino 130 mg/m² por vía intravenosa el día 1, cada 21 días) combinada con radioterapia concurrente de intensidad modulada pélvica (50,4 Gy en 28 fracciones). Solo se produjo un síndrome mano-pie de grado 1 durante el tratamiento, que se alivió con tratamiento sintomático, sin interrupción del tratamiento.

La paciente fue seguida cada 6 meses con tomografías computarizadas toracoabdominales regulares y reevaluación de los marcadores tumorales. En el seguimiento integral de 24 meses, la paciente no presentaba recurrencia ni metástasis tumoral, con una buena recuperación de la función de la defecación, una calidad de vida satisfactoria y una puntuación EQ-5D de 85/100. La imagen de seguimiento a los 24 meses no mostró evidencia de recurrencia o metástasis tumoral (Figuras 1F-H). La línea de tiempo completa del diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la paciente se resume en la Figura 4.

Perspectiva de la paciente

Cuando comenzó el dolor abdominal, pensé que era solo un problema estomacal común y nunca esperé que fuera cáncer. Estaba extremadamente asustada cuando los médicos me dijeron que tenía dos tumores en el intestino, preocupada por no sobrevivir a la cirugía y por la carga que supondría para mi familia. El equipo médico me explicó a mí y a mi hijo en detalle el plan de tratamiento y los riesgos antes de la operación, lo que me hizo sentir mucho más tranquila, y cooperé plenamente con todo el tratamiento.

En los primeros 3 meses después de la cirugía, tenía 5-6 deposiciones al día, lo que me causó muchos inconvenientes. Pero con el tiempo, mi función intestinal se recuperó gradualmente y volvió a 3-4 veces al día 6 meses después de la operación, sin incontinencia fecal. Completé toda la quimioterapia y la radioterapia con éxito, con solo un ligero entumecimiento en las manos y los pies y sin otras molestias graves.

Ahora, 2 años después de la operación, he vuelto a mi vida diaria normal y a mis tareas domésticas, y estoy muy satisfecha con el efecto del tratamiento. Después de enterarme del diagnóstico del síndrome similar a Lynch y del posible riesgo de cáncer familiar, tomé la iniciativa de pedir a mi hijo y a mis hermanos que se sometieran a exámenes regulares de detección del cáncer colorrectal, y sigo estrictamente el consejo del médico para realizar exámenes de seguimiento cada 6 meses. Estoy muy agradecida al equipo médico por su cuidadoso tratamiento, y estoy dispuesta a compartir mi caso para ayudar a más pacientes con la misma enfermedad.

Discusión

Este caso presenta un escenario clínico raro de dos carcinomas colorrectales primarios sincrónicos con un estado MMR completamente discordante, derivados de LLS independiente y vías tumorigénicas serradas. Analizamos sistemáticamente la base mecanicista de la heterogeneidad del estado MMR entre las lesiones, estandarizamos el flujo de trabajo diagnóstico y la estrategia de manejo clínico para esta rara entidad de la enfermedad, con el fin de proporcionar una referencia práctica para la práctica clínica.

Base mecanicista de la heterogeneidad del estado MMR en los carcinomas colorrectales sincrónicos

La característica principal de este caso es la coexistencia de dos carcinomas colorrectales primarios independientes con un estado MMR discordante, lo que puede explicarse sistemáticamente mediante dos marcos mecanicistas complementarios. En primer lugar, la paciente puede tener variantes germinales no reconocidas de baja penetrancia en los genes de susceptibilidad al cáncer (como MUTYH, ATM), lo que conduce a una disminución de la estabilidad genómica de toda la mucosa del colon y a un aumento general de la susceptibilidad tumorigénica (^[12]-^[14]). Sobre esta base, la mucosa del colon ascendente y el recto sufrieron eventos somáticos de segundo impacto completamente independientes: el tumor del colon ascendente adquirió inactivación bialélica somática de los genes MMR, lo que condujo a un fenotipo dMMR, mientras que el tumor rectal desarrolló eventos impulsores relacionados con la vía serrada, manteniendo un fenotipo pMMR. Este mecanismo está fuertemente respaldado por el estudio de Khandakar et al., que informó que incluso los pacientes con el síndrome de Lynch clásico pueden desarrollar carcinomas colorrectales pMMR debido a eventos somáticos de segundo impacto distintos (^[15]).

En segundo lugar, los dos tumores se originaron a partir de dos vías carcinogénicas completamente independientes y paralelas. Para el tumor del colon ascendente, el fenotipo dMMR, el BRAF V600E de tipo salvaje, la metilación negativa del promotor MLH1 y la ausencia de variantes germinales patógenas de MMR cumplen plenamente con los criterios diagnósticos de LLS (^[11]). El mecanismo central de LLS es la inactivación somática bialélica de los genes MMR, que incluye mutaciones somáticas y pérdida de heterocigosidad (LOH) (^[16], ^[17]). Limitado por las pruebas de panel dirigidas sin secuenciación del genoma completo, no podemos descartar por completo otros mecanismos potenciales, como variantes germinales en genes que no son MMR que afectan al sistema MMR, o variantes raras de los genes MMR que no se detectan con el panel (^[13], ^[18]). Para el tumor rectal, la coexistencia anatómica con una lesión polipoide sésil (SSL) indica fuertemente su origen en la vía de la neoplasia serrada. Las SSL distales del colon a menudo progresan a carcinomas colorrectales pMMR con BRAF de tipo salvaje, que es un subtipo raro pero bien reconocido de la vía serrada, lo que es muy consistente con las características de este caso (^[19], ^[20]).

Flujo de trabajo diagnóstico estandarizado para LLS y carcinomas colorrectales sincrónicos con estado MMR discordante

Un diagnóstico etiológico preciso de las lesiones dMMR es fundamental para el manejo clínico de los CRCs sincrónicos con estado MMR discordante. Basándonos en este caso y en el consenso clínico actual, resumimos un flujo de trabajo diagnóstico estandarizado de 6 pasos para abordar los errores diagnósticos clínicos más comunes (1): Realización de pruebas de MMR universales para cada lesión de CRC sincrónica, con el fin de evitar la omisión de la heterogeneidad interlesional (2); Pruebas de BRAF V600E y metilación del promotor de MLH1 para las lesiones dMMR con pérdida de MLH1/PMS2, con el fin de excluir el CRC dMMR esporádico (3); Pruebas genéticas de los genes MMR en la línea germinal para excluir el síndrome de Lynch clásico (4); Confirmación del diagnóstico de LLS para los casos elegibles (5); Fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos metastásicos regionales para aclarar el origen clonal de la metástasis (6); Formulación de estrategias de tratamiento y vigilancia individualizadas basadas en las características moleculares de todas las lesiones.

Este flujo de trabajo aborda eficazmente el error diagnóstico crítico de la toma de decisiones terapéuticas basada en pruebas de MMR de una sola lesión en carcinomas gastrointestinales sincrónicos/metacrónicos, lo que se ha demostrado que da lugar a una tasa de diagnóstico erróneo de aproximadamente el 26% (casi 1 de cada 4 casos) en la práctica clínica (^[9]). También estandariza el proceso diagnóstico de LLS, lo que es coherente con el consenso actual sobre el manejo clínico de LLS (^[21]). En este caso, complementamos la prueba de metilación del promotor de MLH1 tanto en el tejido tumoral como en la sangre periférica, obteniendo resultados negativos, lo que mejoró aún más la precisión diagnóstica de LLS.

Valor clínico del fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos regionales

La identificación precisa de la fuente metastásica y la estratificación del riesgo de las lesiones primarias son la base para la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en los CRCs sincrónicos. La práctica clínica tradicional suele inferir la fuente metastásica únicamente basándose en la ubicación anatómica de los ganglios linfáticos regionales, pero este método tiene limitaciones importantes. Si bien la ubicación anatómica se utiliza habitualmente para inferir preliminarmente la fuente de la metástasis de los ganglios linfáticos en la práctica clínica, sí se produce metástasis de ganglios linfáticos de salto en el cáncer colorrectal en estadio pT3-T4, con tasas de incidencia notificadas del 11,4% en la enfermedad pT3 y del 12,6% en la enfermedad pT4 (^[22]). Este patrón atípico de diseminación linfática rompe la regla convencional de metástasis secuencial de los ganglios linfáticos, lo que hace que no sea fiable basarse únicamente en la topografía anatómica o en los hallazgos de imagen para determinar el origen real de los ganglios linfáticos metastásicos en el cáncer colorrectal localmente avanzado (^[23]).

En este caso, el fenotipo pMMR de los ganglios linfáticos metastásicos es completamente consistente con el tumor primario rectal, lo que proporciona evidencia molecular directa de que la metástasis regional se deriva de la lesión rectal, excluyendo la metástasis de salto del tumor del colon ascendente. Lo que es más importante, esta prueba logra una estratificación precisa del potencial invasivo de las dos lesiones: el tumor rectal pMMR tiene una mayor capacidad de metástasis linfática y es la principal fuente de riesgo de recurrencia postoperatoria. Esta es la base fundamental para nuestra selección de quimiorradioterapia adyuvante CAPEOX, que se dirige a la lesión pMMR de alto riesgo y evita la inmunoterapia innecesaria para la lesión dMMR. Esto demuestra plenamente que el fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos regionales es un complemento clave al método de inferencia anatómica tradicional para los CRCs sincrónicos con estado MMR discordante, y se debe recomendar como una prueba de rutina para estos casos.

Racionalidad de la decisión quirúrgica de colectomía total

La selección del procedimiento quirúrgico para los CRCs sincrónicos debe equilibrar la resección radical del tumor, la seguridad perioperatoria y los resultados funcionales a largo plazo. Para este paciente, se seleccionó la colectomía total basándose en cuatro consideraciones clínicas fundamentales, que cumplen plenamente con las directrices clínicas actuales. En primer lugar, las dos lesiones se localizan en el colon ascendente y el recto, con una distribución no contigua y dispersa. La colectomía total permite la resección completa de todas las lesiones, y esta estrategia quirúrgica se recomienda en las Directrices de práctica clínica en oncología del NCCN para el cáncer de colon (versión 1.2026) para los pacientes con CRC sincrónico no contiguo (^[14]). En segundo lugar, el paciente presentaba peritonitis secundaria preoperatoriamente, y se observó intraoperatoriamente un edema inflamatorio leve a moderado persistente de la pared del colon. Estos cambios mucosos y parietales persistentes inducidos por la peritonitis previa pueden elevar significativamente el riesgo de dehiscencia anastomótica cuando se realiza cualquier anastomosis colónica (^[24], ^[25]). La colectomía total solo requiere una anastomosis ileo-rectal, mientras que la resección segmentaria del colon ascendente y el recto requiere dos anastomosis del tracto digestivo, lo que reduce significativamente el riesgo de dehiscencia anastomótica en este contexto de alto riesgo. En tercer lugar, la colonoscopia preoperatoria no pudo completarse debido a la grave estenosis intestinal causada por la masa rectal, lo que no permite descartar la presencia de otras lesiones ocupantes de espacio en el colon que no fueron detectadas por la TC y la RM (^[7]). La colectomía total elimina fundamentalmente el riesgo de lesiones sincrónicas no detectadas, lo que es una consideración crítica para este paciente. En cuarto lugar, los pacientes con síndrome similar a Lynch (LLS) tienen un riesgo aproximadamente 2,1 veces mayor de cáncer colorrectal en comparación con los pacientes con cáncer colorrectal esporádico (^[26]). La colectomía total puede reducir este riesgo y aliviar la carga de la vigilancia colonoscópica intensiva (^[27]). El paciente y su familia fueron informados plenamente sobre las ventajas y desventajas de las diferentes estrategias quirúrgicas, y solicitaron activamente la colectomía total tras una comunicación adecuada.

En cuanto al momento de la cirugía, el paciente presentaba un estadio clínico preoperatorio de cáncer de colon cT3N1M0, para el cual la resección radical temprana es el enfoque estándar recomendado según las Directrices de práctica clínica del NCCN (^[14]). Lo que es más importante, el paciente presentaba una grave estenosis rectal con un riesgo extremadamente alto de obstrucción intestinal completa durante la terapia neoadyuvante, y la lesión del colon ascendente no pudo ser biopsiada preoperatoriamente para aclarar sus características moleculares, lo que imposibilitaba la formulación de un régimen neoadyuvante óptimo que tenga en cuenta ambas lesiones. Los resultados patológicos postoperatorios confirmaron el estado MMR discordante de las dos lesiones, lo que verificó aún más que la cirugía temprana seguida de una terapia adyuvante individualizada es la estrategia más razonable para este paciente.

Reconocemos que, para el cáncer rectal obstructivo aislado T3N1M0, el estándar de atención es la derivación con terapia neoadyuvante. Sin embargo, este caso presentó CRCs sincrónicos dobles con estado MMR discordante y peritonitis secundaria, lo que requirió una decisión quirúrgica individualizada que se desvió de los protocolos estándar.

Importancia clínica y conclusiones clave

Este caso tiene un valor de referencia clínico importante para el manejo de los CRCs sincrónicos con estado MMR discordante. En primer lugar, informa sobre un escenario poco común de CRCs sincrónicos dobles derivados de LLS y vías serradas con estado MMR discordante, lo que enriquece el espectro fenotípico molecular de los CRCs sincrónicos y profundiza la comprensión de la heterogeneidad biológica de los tumores colorrectales sincrónicos. En segundo lugar, elabora sistemáticamente el valor clínico del fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos regionales para esta entidad de la enfermedad, lo que proporciona un método práctico para la estratificación precisa del riesgo y la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en la práctica clínica. En tercer lugar, propone un flujo de trabajo diagnóstico estandarizado y un marco de toma de decisiones quirúrgicas para los CRCs sincrónicos con estado MMR discordante, lo que proporciona una referencia directa para el manejo estandarizado de casos raros similares.

Base mecanicista de la heterogeneidad del estado MMR en los CRCs sincrónicos

La característica principal de este caso es la coexistencia de dos CRCs primarios independientes con estado MMR discordante, lo que puede explicarse sistemáticamente mediante dos marcos mecanicistas complementarios. En primer lugar, el paciente puede tener variantes germinales poco penetrantes no reconocidas en los genes de susceptibilidad al cáncer (como MUTYH, ATM), lo que conduce a una disminución de la estabilidad genómica de toda la mucosa del colon y a un aumento general de la susceptibilidad a la tumorigénesis (^[12]–^[14]). Sobre esta base, la mucosa del colon ascendente y el recto sufrieron eventos de segundo impacto somático completamente independientes: el tumor del colon ascendente adquirió inactivación bialélica somática de los genes MMR, lo que condujo a un fenotipo dMMR, mientras que el tumor rectal desarrolló eventos impulsores relacionados con la vía serrada, manteniendo un fenotipo pMMR. Este mecanismo está fuertemente respaldado por el estudio de Khandakar et al., que informó que incluso los pacientes con síndrome de Lynch clásico pueden desarrollar CRCs pMMR debido a distintos eventos de segundo impacto somático (^[15]).

En segundo lugar, los dos tumores se originaron a partir de dos vías carcinogénicas completamente independientes y paralelas. Para el tumor del colon ascendente, el fenotipo dMMR, el BRAF V600E de tipo salvaje, la metilación negativa del promotor de MLH1 y la ausencia de variantes germinales patógenas de los genes MMR cumplen plenamente con los criterios diagnósticos de LLS (^[11]). El mecanismo central de LLS es la inactivación bialélica somática de los genes MMR, incluidas las mutaciones somáticas y la pérdida de heterocigosidad (LOH) (^[16], ^[17]). Limitado por las pruebas de panel dirigidas sin secuenciación del genoma completo, no podemos descartar por completo otros mecanismos potenciales, como las variantes germinales en los genes que no son MMR que afectan al sistema MMR, o las raras variantes de los genes MMR que no se detectan con el panel (^[13], ^[18]). Para el tumor rectal, la coexistencia anatómica con un SSL indica con fuerza su origen en la vía de la neoplasia serrada. Los SSLs distales del colon y el recto a menudo progresan a CRCs pMMR con BRAF de tipo salvaje, que es un subtipo poco común pero bien reconocido de la vía serrada, lo que es muy coherente con las características de este caso (^[19], ^[20]).

Flujo de trabajo diagnóstico estandarizado para LLS y CRCs sincrónicos con MMR discordante

Un diagnóstico etiológico preciso de las lesiones dMMR es fundamental para el manejo clínico de los CRCs sincrónicos con estado MMR discordante. Basándonos en este caso y en el consenso clínico actual, resumimos un flujo de trabajo diagnóstico estandarizado de 6 pasos para abordar los errores diagnósticos clínicos más comunes (1): Realización de pruebas de MMR universales para cada lesión de CRC sincrónica, con el fin de evitar la omisión de la heterogeneidad interlesional (2); Pruebas de BRAF V600E y metilación del promotor de MLH1 para las lesiones dMMR con pérdida de MLH1/PMS2, con el fin de excluir el CRC dMMR esporádico (3); Pruebas genéticas de los genes MMR en la línea germinal para excluir el síndrome de Lynch clásico (4); Confirmación del diagnóstico de LLS para los casos elegibles (5); Fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos metastásicos regionales para aclarar el origen clonal de la metástasis (6); Formulación de estrategias de tratamiento y vigilancia individualizadas basadas en las características moleculares de todas las lesiones.

Este flujo de trabajo aborda eficazmente el error diagnóstico crítico de la toma de decisiones terapéuticas basada en pruebas de MMR de una sola lesión en carcinomas gastrointestinales sincrónicos/metacrónicos, lo que se ha demostrado que da lugar a una tasa de diagnóstico erróneo de aproximadamente el 26% (casi 1 de cada 4 casos) en la práctica clínica (^[9]). También estandariza el proceso diagnóstico de LLS, lo que es coherente con el consenso actual sobre el manejo clínico de LLS (^[21]). En este caso, complementamos la prueba de metilación del promotor de MLH1 tanto en el tejido tumoral como en la sangre periférica, obteniendo resultados negativos, lo que mejoró aún más la precisión diagnóstica de LLS.

Valor clínico del fenotipado de MMR de los ganglios linfáticos regionales

La identificación precisa del origen metastásico y la estratificación del riesgo de las lesiones primarias son la base para la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en los CRCs sincrónicos. La práctica clínica tradicional suele inferir el origen metastásico únicamente basándose en la ubicación anatómica de los ganglios linfáticos regionales, pero este método tiene limitaciones significativas. Si bien la ubicación anatómica se utiliza habitualmente para inferir preliminarmente el origen de la metástasis de los ganglios linfáticos en la práctica clínica, sí se produce metástasis de ganglios linfáticos "saltados" en el cáncer colorrectal en estadio pT3-T4, con tasas de incidencia notificadas del 11,4 % en la enfermedad pT3 y del 12,6 % en la enfermedad pT4 (^[22]). Este patrón atípico de diseminación linfática rompe la regla convencional de metástasis secuencial de los ganglios linfáticos, lo que hace que no sea fiable basarse únicamente en la topografía anatómica o en los hallazgos de imagen para determinar el verdadero origen de los ganglios linfáticos metastásicos en el cáncer colorrectal localmente avanzado (^[23]).

En este caso, el fenotipo pMMR de los ganglios linfáticos metastásicos es completamente consistente con el tumor primario rectal, lo que proporciona evidencia molecular directa de que la metástasis regional se deriva de la lesión rectal, excluyendo la metástasis "saltada" del tumor del colon ascendente. Más importante aún, esta prueba logra una estratificación precisa del potencial invasivo de las dos lesiones: el tumor rectal pMMR tiene una mayor capacidad metastásica linfática y es la principal fuente de riesgo de recurrencia postoperatoria. Esta es la base fundamental para nuestra selección de quimiorradioterapia adyuvante CAPEOX, que se dirige a la lesión pMMR de alto riesgo y evita la inmunoterapia innecesaria para la lesión dMMR. Esto demuestra plenamente que la fenotipificación del MMR de los ganglios linfáticos regionales es un complemento clave del método de inferencia anatómica tradicional para los CRCs sincrónicos con estado de MMR discordante, y debería recomendarse como una prueba de rutina para estos casos.

Justificación de la decisión quirúrgica de colectomía total

La selección del procedimiento quirúrgico para los CRCs sincrónicos debe equilibrar la resección radical del tumor, la seguridad perioperatoria y los resultados funcionales a largo plazo. Para este paciente, se seleccionó la colectomía total basándose en cuatro consideraciones clínicas fundamentales, que cumplen plenamente con las directrices clínicas actuales. En primer lugar, las dos lesiones se localizan en el colon ascendente y el recto, con una distribución no contigua y dispersa. La colectomía total logra la resección completa de todas las lesiones, y esta estrategia quirúrgica se recomienda en las Directrices de práctica clínica en oncología del NCCN para el cáncer de colon (versión 1.2026) para pacientes con CRC sincrónico no contiguo (^[14]). En segundo lugar, el paciente presentaba peritonitis secundaria preoperatoriamente, y se observó intraoperatoriamente un edema inflamatorio leve a moderado persistente de la pared del colon. Estos cambios mucosos y murales persistentes inducidos por la peritonitis previa pueden elevar significativamente el riesgo de fuga anastomótica cuando se realiza cualquier anastomosis colónica (^[24], ^[25]). La colectomía total solo requiere una anastomosis ileal-rectal, mientras que la resección segmentaria del colon ascendente y el recto requiere dos anastomosis del tracto digestivo, lo que reduce significativamente el riesgo de fuga anastomótica en este contexto de alto riesgo. En tercer lugar, la colonoscopia preoperatoria no pudo completarse debido a la grave estenosis intestinal causada por la masa rectal, lo que no permite descartar la presencia de otras lesiones ocupantes de espacio en el colon que no fueron detectadas por la TC y la RM (^[7]). La colectomía total elimina fundamentalmente el riesgo de lesiones sincrónicas no detectadas, lo que es una consideración crítica para este paciente. En cuarto lugar, los pacientes con síndrome similar a Lynch (LLS) tienen un riesgo aproximadamente 2,1 veces mayor de cáncer colorrectal en comparación con los pacientes con cáncer colorrectal esporádico (^[26]). La colectomía total puede reducir este riesgo y aliviar la carga de la vigilancia colonoscópica intensiva (^[27]). La paciente y su familia fueron informadas completamente sobre las ventajas y desventajas de las diferentes estrategias quirúrgicas, y solicitaron activamente la colectomía total después de una comunicación adecuada.

En cuanto al momento de la cirugía, la paciente presentaba un estadio clínico preoperatorio de cáncer de colon cT3N1M0, para el cual la resección radical temprana es el enfoque estándar recomendado según las Directrices de práctica clínica del NCCN (^[14]). Más importante aún, la paciente presentaba una grave estenosis rectal con un riesgo extremadamente alto de obstrucción intestinal completa durante la terapia neoadyuvante, y la lesión del colon ascendente no pudo ser biopsiada preoperatoriamente para aclarar sus características moleculares, lo que imposibilitaba la formulación de un régimen neoadyuvante óptimo que tenga en cuenta ambas lesiones. Los resultados patológicos postoperatorios confirmaron el estado de MMR discordante de las dos lesiones, lo que verificó aún más que la cirugía temprana seguida de una terapia adyuvante individualizada es la estrategia más razonable para esta paciente.

Reconocemos que, para el cáncer rectal obstructivo aislado T3N1M0, el estándar de atención es la derivación con terapia neoadyuvante. Sin embargo, este caso presentó CRCs sincrónicos dobles con estado de MMR discordante y peritonitis secundaria, lo que requirió una toma de decisiones quirúrgica individualizada que se desvió de los protocolos estándar.

Importancia clínica y conclusiones clave

Este caso tiene un importante valor de referencia clínica para el manejo de los CRCs sincrónicos con estado de MMR discordante. En primer lugar, informa sobre un escenario poco común de CRCs sincrónicos dobles derivados de LLS y vías de tipo serrado con estado de MMR discordante, lo que enriquece el espectro fenotípico molecular de los CRCs sincrónicos y profundiza la comprensión de la heterogeneidad biológica de los tumores colorrectales sincrónicos. En segundo lugar, elabora sistemáticamente el valor clínico de la fenotipificación del MMR de los ganglios linfáticos regionales para esta entidad de la enfermedad, lo que proporciona un método práctico para la estratificación precisa del riesgo y la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en la práctica clínica. En tercer lugar, propone un flujo de trabajo diagnóstico estandarizado y un marco de toma de decisiones quirúrgicas para los CRCs sincrónicos con estado de MMR discordante, lo que proporciona una referencia directa para el manejo estandarizado de casos similares poco frecuentes.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones que deben reconocerse. En primer lugar, no se realizó la prueba de BRAF V600E en el SSL adyacente al tumor rectal, por lo que no se puede confirmar el vínculo molecular directo entre el SSL y el adenocarcinoma rectal. En segundo lugar, solo se realizó una prueba de panel de genes germinales dirigida para los genes MMR, y no se realizó una secuenciación del genoma completo del tejido tumoral, por lo que no se pueden aclarar los eventos moleculares somáticos específicos de LLS (como las mutaciones bialélicas de los genes MMR y la pérdida de heterocigosidad). En tercer lugar, este es un informe de un caso de un solo centro, y las conclusiones deben verificarse aún más mediante estudios multicéntricos con un gran número de pacientes.

Conclusión

Este caso poco común de CRCs sincrónicos con estado de MMR discordante, derivados de LLS y vías de tipo serrado respectivamente, destaca la necesidad de pruebas moleculares sistemáticas específicas de la lesión y la fenotipificación del MMR de los ganglios linfáticos metastásicos regionales en el manejo del CRC molecularmente heterogéneo. Este caso proporciona un flujo de trabajo diagnóstico de referencia y una idea de la toma de decisiones quirúrgicas para el diagnóstico y tratamiento estandarizados de los CRCs sincrónicos con estado de MMR discordante, y enfatiza el valor fundamental del diagnóstico y tratamiento individualizados para el CRC con fenotipo molecular poco común.