El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) se asocia con un mal pronóstico y bajas tasas de supervivencia, y la resistencia adquirida limita la duración de las terapias estándar. La amplificación del factor de transición mesenquimal-epitelial (MET) es una alteración molecular poco frecuente pero potencialmente tratable que se ha relacionado con la resistencia al tratamiento, mientras que la evidencia clínica que respalde la terapia combinada dirigida a MET en el mCRC sigue siendo limitada. Presentamos un caso poco común de un paciente joven con cáncer de colon descendente con mutaciones KRAS/NRAS/BRAF negativas y metástasis hepáticas, y amplificación de MET de novo detectada en el tumor primario antes del tratamiento. Tras lograr una enfermedad estable con FOLFIRI de segunda línea más bevacizumab, se añadió savolitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) altamente selectivo para MET, al régimen en curso.
Posteriormente, el paciente logró una marcada regresión radiológica y patológica durante el tratamiento combinado, lo que sugiere una posible contribución aditiva de la inhibición de MET. Nuestros hallazgos sugieren que la adición de savolitinib a la quimioterapia estándar y a un inhibidor de VEGF puede haber contribuido con actividad antitumoral adicional en este paciente con mCRC con amplificación de MET.
Sin embargo, no se puede determinar la contribución independiente de savolitinib, y esta observación debe considerarse como generadora de hipótesis y requiere validación en estudios prospectivos.
El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en el mundo, y el cáncer colorrectal metastásico (CCRM) sigue teniendo un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 20% ([1]). Aunque la integración de agentes dirigidos contra el VEGF o el EGFR con quimioterapia basada en fluoropirimidinas más oxaliplatino o irinotecán ha mejorado la supervivencia, la resistencia adquirida es casi universal, lo que limita las opciones de tratamiento posterior ([2]–[4]).
En el CCRM, la amplificación de novo de MET se ha identificado como una alteración molecular poco frecuente pero clínicamente relevante, con una incidencia inferior al 3%. Se ha implicado que la amplificación de MET está relacionada con la resistencia terapéutica, en particular la resistencia a la terapia dirigida contra el EGFR, mientras que la señalización aberrante de HGF/MET, en un sentido más amplio, se ha asociado con la resistencia a la quimioterapia, la invasión tumoral y la progresión metastásica ([5]–[9]). También se ha implicado que el aumento de la expresión de c-Met y la señalización de HGF/MET en la biología de la metástasis hepática del cáncer colorrectal ([10]). Un estudio preclínico ha demostrado que la inhibición del gen c-Met inhibió significativamente la actividad proliferativa y la capacidad invasiva de los organoides de metástasis hepática del cáncer colorrectal, lo que proporciona una base biológica para explorar la terapia dirigida a MET en pacientes seleccionados ([10]).
Savolitinib es un inhibidor oral selectivo de la tirosina quinasa MET con actividad clínica demostrada en cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que presenta alteraciones de omisión del exón 14 de MET ([11], [12]). Además, savolitinib ha demostrado una actividad clínica prometedora en carcinoma de células renales papilares y cáncer gástrico ([11]). No obstante, la evidencia clínica que respalde su uso en CCRM sigue siendo escasa.
Aquí, presentamos un caso poco común de cáncer de colon descendente con metástasis hepáticas y amplificación de novo de MET detectada mediante secuenciación de nueva generación en una biopsia primaria pretratamiento. La paciente recibió quimioterapia estándar combinada por separado con un inhibidor de EGFR y con un inhibidor de VEGF. Durante el tratamiento continuo de segunda línea con FOLFIRI más bevacizumab, con la adición de savolitinib, la paciente logró posteriormente una respuesta parcial, lo que permitió una conversión exitosa de una enfermedad irresecable a resecable. La evaluación patológica postoperatoria demostró una regresión completa de las metástasis hepáticas, mientras que el tumor primario mostró una respuesta casi completa (near-pCR) (Figura 1A). Sin embargo, dado que se continuó con FOLFIRI y bevacizumab después del inicio de savolitinib, no se pudo determinar la contribución independiente de savolitinib. Por lo tanto, este caso debe considerarse como una observación que genera hipótesis y sugiere un posible papel aditivo de la inhibición de MET.
Presentación del caso
En junio de 2024, una mujer de 32 años ingresó en el Hospital West China de la Universidad de Sichuan debido a alteraciones en los hábitos intestinales y dolor abdominal inferior. No tenía antecedentes médicos relevantes. Tras el ingreso, la tomografía computarizada (TC) abdominal, la resonancia magnética (RM) abdominal y la biopsia por colonoscopia confirmaron adenocarcinoma de colon descendente con metástasis hepáticas, con una estadificación clínica de cT3N2M1a según la octava edición del sistema de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer ([13]). El análisis inmunohistoquímico mostró una expresión conservada de las proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MLH1+, MSH2+, MSH6+, PMS2+) y HER2 1+. Mientras se esperaban los resultados de la secuenciación de nueva generación (NGS) realizada en la biopsia primaria pretratamiento utilizando un panel dirigido de 1021 genes (Chengdu Huachuang Qide Medical Laboratory Co. LTD. Chengdu, China) ([14]), la paciente recibió un ciclo del régimen CAPOX (oxaliplatino y capecitabina).
En julio de 2024, la NGS reveló estabilidad de microsatélites (MSS), baja carga mutacional tumoral (TMB-L; 8,64 muts/Mb), estado KRAS/NRAS/BRAF de tipo salvaje y amplificación de MET con un número de copias de genes (GCN) estimado de 18,4. De julio a noviembre de 2024, la paciente recibió siete ciclos de FOLFOX (oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) más cetuximab como tratamiento de primera línea. La mejor respuesta general durante la terapia de primera línea fue una respuesta parcial (PR). Sin embargo, la evaluación de seguimiento en noviembre de 2024 demostró enfermedad progresiva (PD), con un aumento tanto en el número como en el tamaño de las lesiones hepáticas en comparación con los hallazgos de la TC y la RM obtenidos en septiembre de 2024.
En consecuencia, se inició el tratamiento de segunda línea con FOLFIRI (irinotecán, leucovorina y fluorouracilo) más bevacizumab el 20 de noviembre de 2024. Después de tres ciclos, la evaluación por imagen en enero de 2025 mostró enfermedad estable (SD) (Figura 1B). Sin embargo, los niveles de los marcadores tumorales séricos habían aumentado en comparación con las mediciones anteriores (Figura 2). Aunque no se documentó progresión radiográfica y la enfermedad estable indicó que FOLFIRI más bevacizumab habían logrado un cierto grado de control de la enfermedad, el aumento concurrente de los niveles de los marcadores tumorales generó preocupación con respecto a la profundidad y la duración de ese control. El aumento aislado de los marcadores tumorales no se consideró evidencia de progresión de la enfermedad. Dada la presencia de amplificación de MET y, basándose en la evidencia previa que respalda la viabilidad de combinar la terapia dirigida a MET con quimioterapia y agentes anti-EGFR o anti-VEGF en el cáncer colorrectal metastásico, se añadió savolitinib al régimen de segunda línea en curso en enero de 2025 ([15], [16]).
La paciente recibió FOLFIRI más bevacizumab durante los ciclos 1 a 3. Se introdujo savolitinib después del ciclo 3 en enero de 2025 a una dosis de 300 mg por vía oral una vez al día y se administró durante los ciclos 4 a 11. Los ciclos 4 a 10 consistieron en FOLFIRI más bevacizumab y savolitinib. En preparación para la cirugía, se suspendió bevacizumab durante el ciclo 11, mientras que se continuó con FOLFIRI a dosis reducida más savolitinib. Por lo tanto, la paciente recibió un total de 11 ciclos de terapia preoperatoria basada en FOLFIRI. Durante el tratamiento combinado después de la introducción de savolitinib, la paciente desarrolló neutropenia de grado 3 y náuseas y vómitos de grado 1 a 2. Debido a las toxicidades relacionadas con el tratamiento, se redujeron las dosis de FOLFIRI durante los ciclos 8 a 11. La dosis de irinotecán se redujo de 280 a 240 mg el día 1, la dosis de fluorouracilo en bolo de 600 a 500 mg el día 1 y la infusión continua de fluorouracilo de 23 horas de 1900 a 1700 mg en cada uno de los días 1 y 2, administrada cada 2 semanas. Durante este período, se implementó un retraso en el tratamiento y/o un ajuste de la dosis de acuerdo con los principios de manejo de la toxicidad hematológica. Las evaluaciones radiológicas seriadas en abril y junio de 2025 documentaron una respuesta parcial, con una marcada regresión de las metástasis hepáticas acompañada de una disminución de los niveles de los marcadores tumorales séricos.
Después de 11 ciclos de tratamiento, la paciente se sometió a una hemicolectomía izquierda radical por vía laparoscópica combinada con la resección del lóbulo hepático lateral izquierdo y las metástasis hepáticas en julio de 2025. El examen patológico del espécimen de colon descendente mostró adenocarcinoma moderadamente diferenciado (grado 2) con tumor residual confinado a la submucosa, correspondiente a ypT1 según la octava edición del sistema de estadificación AJCC ([13]). Solo quedaron células tumorales únicas o pequeños grupos de células tumorales residuales, lo que corresponde a un grado de regresión tumoral de 1 según el sistema de clasificación modificado de Ryan del AJCC/Colegio de Patólogos Americanos e indicando una respuesta patológica casi completa ([17]). No se identificó invasión linfovascular o perineural, y los 15 ganglios linfáticos pericólicos examinados fueron negativos para metástasis (0/15), lo que corresponde a ypN0. Por lo tanto, el tumor primario se clasificó como ypT1N0. Las lesiones hepáticas resecadas mostraron una necrosis extensa relacionada con el tratamiento sin células tumorales viables identificables, lo que indica una respuesta patológica completa.
El componente de perfilado de la base de tejidos de una estrategia de enfermedad residual molecular (ERM) informada por el tumor se realizó en el espécimen del tumor primario resecado en julio de 2025 utilizando un panel de NGS dirigido de 1238 genes con leucocitos periféricos coincidentes como comparador de la línea germinal. El contenido tumoral estimado fue del 10% y la profundidad media de secuenciación fue de 1897×. No se detectaron alteraciones somáticas y no se identificó la amplificación de MET. En consecuencia, no se pudo seleccionar ninguna variante somática específica del paciente para el monitoreo posterior del ctDNA plasmático. Por lo tanto, este resultado basado en tejidos no debe interpretarse como una ERM postoperatoria negativa o evidencia de remisión molecular.
Después de la cirugía, la paciente recibió cuatro ciclos de FOLFIRI más bevacizumab y savolitinib, seguidos de dos ciclos de mantenimiento con capecitabina, bevacizumab y savolitinib. En febrero de 2026, la imagen de seguimiento mostró nuevas anomalías hepáticas que se consideraron, después de una revisión multidisciplinaria, como una perfusión anormal y una infiltración grasa focal en lugar de una enfermedad metastásica recurrente. En el momento del corte de datos en julio de 2026, aproximadamente 12 meses después de la cirugía, no se había documentado ninguna recurrencia radiológicamente confirmada.
Discusión
Presentamos un caso poco común de una mujer joven con cáncer de colon descendente y metástasis hepáticas de tipo salvaje para KRAS/NRAS/BRAF y amplificación de novo de MET detectada por NGS en una biopsia primaria pretratamiento. Se observó una respuesta radiológica y patológica profunda durante el tratamiento de segunda línea con FOLFIRI y bevacizumab continuados, con la adición de savolitinib, lo que permitió la cirugía de conversión. No obstante, este resultado representa la actividad del régimen de combinación general, y no se puede establecer la contribución independiente de savolitinib a partir de un único caso no controlado.
El factor de transición mesenquimal-epitelial (MET) es una alteración oncogénica poco frecuente pero potencialmente tratable en el cáncer colorrectal metastásico (CCRM) y se ha relacionado con la angiogénesis tumoral, la invasión, la metástasis y la resistencia terapéutica ([5]–[8], [18]). Sin embargo, los estudios de tumores sólidos con amplificación de MET han demostrado que la eficacia de la monoterapia con inhibidores de MET es generalmente limitada, en particular en el CCRM, en el que la mejor respuesta informada en la mayoría de los estudios ha sido enfermedad estable (SD) ([19]–[29]). Las respuestas clínicas a la terapia dirigida a MET pueden depender del nivel, la clonalidad y el contexto biológico de la amplificación de MET; sin embargo, aún no existen criterios estandarizados entre plataformas para definir la amplificación de MET ([9], [30], [31]). No obstante, en comparación con los tumores que presentan alteraciones de omisión del exón 14 de MET, los tumores con amplificación de MET tienden a desarrollar resistencia a la terapia dirigida a MET antes.
Varios factores pueden explicar la eficacia limitada de la monoterapia con inhibidores de MET. En primer lugar, la amplificación de MET se acompaña con frecuencia de una extensa interacción cruzada con otras vías de señalización, en particular las vías relacionadas con el EGFR y el VEGF. En consecuencia, la inhibición de MET por sí sola puede inducir la activación compensatoria de cascadas de señalización descendentes, incluido PI3K/AKT, MEK/MAPK y las vías relacionadas con la hipoxia, lo que atenúa la actividad antitumoral ([6], [32]). En segundo lugar, las alteraciones de MET pueden presentar heterogeneidad espacial entre las lesiones primarias y metastásicas, lo que puede contribuir a respuestas de tratamiento heterogéneas ([33], [34]). Sin embargo, no se demostró heterogeneidad molecular entre los sitios primarios y metastásicos en la paciente actual. En tercer lugar, la falta de criterios estandarizados y valores de corte para la amplificación de MET complica la selección de pacientes y limita la evaluación precisa de la eficacia terapéutica ([9], [31]). En conjunto, estos desafíos resaltan el posible valor de las estrategias de combinación para los tumores sólidos avanzados que presentan amplificación de MET, especialmente el CCRM. Dado la interacción biológica entre MET y EGFR, así como entre MET y VEGF, múltiples estudios clínicos han explorado la eficacia de combinar un inhibidor de MET con un inhibidor de EGFR o un inhibidor de VEGF. En el cáncer de pulmón avanzado, la inhibición de MET combinada con la terapia dirigida a EGFR ha mostrado una eficacia prometedora ([35]–[37]). Sin embargo, en el mCRC, aunque la terapia combinada parece tener mejores resultados que la monoterapia con un inhibidor de MET, el beneficio terapéutico general sigue siendo limitado. Por ejemplo, la combinación de capmatinib y cetuximab en mCRC MET-positivo logró una mejor respuesta de SD ([38]). En contraste, la evidencia clínica de la inhibición combinada de VEGF y MET en mCRC sigue siendo extremadamente limitada. Hasta la fecha, el único estudio relevante en otro tipo de tumor, el glioma de alto grado, mostró que capmatinib más bevacizumab no mejoró significativamente los resultados, y la respuesta al tratamiento no se asoció con el estado de amplificación de MET ([39]).
Además de su papel en la resistencia a la terapia dirigida, la amplificación de MET también se ha relacionado con la resistencia a la quimioterapia ([5]). Los estudios preclínicos han sugerido que la inhibición de MET puede revertir la quimiorresistencia mediada por MET ([5]). Sin embargo, la eficacia de combinar un inhibidor de MET con la quimioterapia por sí sola también ha sido subóptima. En el cáncer gástrico avanzado MET-positivo y HER2-negativo, la adición de onartuzumab a mFOLFOX6 no mejoró significativamente la eficacia; aunque el grupo de onartuzumab mostró numéricamente un ORR y un PFS más altos, las diferencias no alcanzaron significación estadística ([40]).
Basándose en estos hallazgos, varios estudios han evaluado además regímenes que combinan un inhibidor de MET, quimioterapia y un inhibidor de EGFR o un inhibidor de VEGF. En pacientes con mCRC KRAS wild-type, la adición de tivantinib a irinotecán más cetuximab no mejoró significativamente el PFS en la población de estudio en general ([15]). Aunque los pacientes con alta expresión de MET mostraron una posible tendencia hacia un beneficio, con mejoras modestas en el ORR y el PFS en el grupo de tivantinib, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas ([15]). De manera similar, en el ensayo GO27827, la adición de onartuzumab a FOLFOX más bevacizumab no mejoró los resultados en mCRC, y no se observó ningún beneficio significativo en el PFS, incluso en el subgrupo MET-positivo ([16]). En general, la evidencia disponible sugiere que la combinación de inhibidores de MET con terapia dirigida a EGFR o VEGF más quimioterapia hasta ahora ha producido una eficacia decepcionante en poblaciones de tumores gastrointestinales ampliamente definidas.
Varios factores pueden explicar la eficacia limitada de estas estrategias de combinación en los tumores gastrointestinales, particularmente en el mCRC. Primero, las interacciones entre la señalización de MET y otras vías moleculares son altamente dependientes del contexto y pueden diferir entre los tipos de tumores. Segundo, la mayoría de los estudios disponibles han incluido cohortes pequeñas y molecularmente heterogéneas, mientras que los datos clínicos que se centran específicamente en el mCRC primario con amplificación de MET siguen siendo extremadamente limitados. La mayoría de los ensayos publicados son estudios de fase I-II, y algunos se interrumpieron prematuramente debido a una mala inclusión ([41]). Tercero, la ausencia de ensayos estandarizados y umbrales para definir la amplificación de MET sigue siendo un obstáculo importante ([9], [31]). Además, las diferencias entre los inhibidores de MET también pueden contribuir. Los agentes dirigidos a MET se clasifican ampliamente en inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y anticuerpos monoclonales anti-c-MET ([41]). En los tumores que albergan amplificación de MET, los TKI pueden ser más eficaces que los anticuerpos monoclonales, como el onartuzumab, porque inhiben directamente el dominio de la quinasa intracelular ([16], [42]). Los TKI de MET se clasifican además en diferentes subtipos, incluidos los inhibidores de tipo I y tipo II ([41]–[43]). Los TKI de MET de tipo I se unen selectivamente a la conformación activa de MET; sin embargo, la evidencia clínica que respalde los regímenes de combinación basados en los TKI de MET de tipo I en mCRC con amplificación de MET sigue siendo escasa.
Savolitinib es un TKI de MET de tipo Ib oral, altamente selectivo, que inhibe la actividad del receptor MET a través de una interacción específica con el residuo Y1230 ([44]). En comparación con los agentes dirigidos a MET más antiguos o menos selectivos, savolitinib ofrece una mayor selectividad del objetivo y ha demostrado un perfil de seguridad relativamente favorable en la práctica clínica. También ha acumulado un nivel comparativamente mayor de evidencia clínica, incluidos datos de estudios de fase IIIb que demuestran la actividad clínica en malignidades MET-impulsadas seleccionadas ([12], [44]). Sin embargo, en el mCRC, la monoterapia con inhibidores de MET generalmente no ha producido mejores resultados que SD ([21]). En cuanto a la terapia de combinación, un estudio preclínico mostró que savolitinib combinado con el agente anti-VEGFR apatinib ejerció un efecto antitumoral sinérgico en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con cáncer colorrectal, incluido un modelo con amplificación de c-MET, aunque los datos clínicos correspondientes siguen sin estar disponibles ([45]). Los estudios históricos informaron tasas de respuesta objetiva de aproximadamente el 26%–32% con FOLFIRI de segunda línea más bevacizumab ([46], [47]), y ocasionalmente se ha observado regresión patológica completa de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal con este régimen por sí solo ([48]). Por lo tanto, la respuesta en este paciente no puede atribuirse exclusivamente a savolitinib. No obstante, la asociación temporal entre el inicio de savolitinib y la posterior regresión tumoral sostenida sugiere un posible efecto aditivo de la inhibición de MET, aunque esta interpretación sigue siendo una hipótesis.
Hasta donde sabemos, la experiencia clínica con savolitinib combinado con FOLFIRI y bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico con amplificación de MET se ha informado raramente. En el paciente actual, la biopsia del tumor primario previa al tratamiento se analizó utilizando un panel de NGS dirigido a 1021 genes, que identificó la amplificación de MET con un número estimado de copias de genes de 18,4 ([14]). El informe de laboratorio original no proporcionó un punto de corte validado por separado para categorizar la alteración como "de alto nivel". Dado que las definiciones de amplificación de MET varían sustancialmente entre las plataformas de NGS y no son directamente intercambiables con los criterios de MET/CEP7 basados en FISH, describimos la alteración como "amplificación de MET detectada por NGS, con un número estimado de copias de genes de 18,4" ([9], [14], [31], [49]). En particular, después de cuatro meses de FOLFOX más cetuximab de primera línea, el paciente desarrolló progresión de las metástasis hepáticas. La supervivencia libre de progresión (SLP) con el tratamiento de primera línea fue de solo 5 meses, lo que fue significativamente más corto que la SLP mediana informada en los ensayos de fase III de quimioterapia más cetuximab en mCRC de lado izquierdo y RAS wild-type (por ejemplo, CRYSTAL, 12 meses; FIRE-3, 10,7 meses) ([50]). Aunque se logró una RP inicial, la rápida progresión de las lesiones hepáticas sugirió la posibilidad de resistencia impulsada por MET, lo que es consistente con informes anteriores ([5]–[8], [18]).
Durante el tratamiento de segunda línea con FOLFIRI más bevacizumab, la primera evaluación radiológica después de tres ciclos mostró enfermedad estable. Este hallazgo indicó que el régimen original ya había logrado un cierto grado de control de la enfermedad. Sin embargo, el aumento concurrente de los niveles de los marcadores tumorales en suero generó preocupación con respecto a la profundidad y la duración de ese control. Después de la adición de savolitinib, se documentó una respuesta parcial en las imágenes seriadas en abril y junio de 2025, con una marcada reducción de las metástasis hepáticas y una disminución de los niveles de los marcadores tumorales en suero. Esta respuesta permitió una conversión exitosa de una enfermedad irresecable a resecable. La patología postoperatoria demostró una regresión completa de las lesiones hepáticas y un grado de regresión tumoral 1 (GRT 1) en el tumor primario. Además, el componente de perfilaje de la línea de base basado en tejidos de una estrategia de MRD informada por el tumor no identificó alteraciones somáticas adecuadas para el seguimiento posterior del ctDNA plasmático en el espécimen del tumor primario resecado. En consecuencia, no se pudo establecer el estado de MRD postoperatorio. La profunda respuesta patológica observada en este paciente es biológicamente compatible con la evidencia preclínica que muestra los efectos antitumorales de la supresión de MET y la inhibición combinada de MET/VEGF en modelos de cáncer colorrectal ([10], [45]), aunque la contribución específica de savolitinib sigue siendo incierta.
En conjunto, este caso demuestra una profunda actividad antitumoral del régimen de combinación general de FOLFIRI, bevacizumab y savolitinib en un paciente con mCRC con amplificación de MET. La relación temporal entre el inicio de savolitinib y la posterior regresión tumoral más profunda respalda una posible contribución aditiva de la inhibición de MET; sin embargo, la administración continua de FOLFIRI más bevacizumab impide la determinación del efecto independiente de savolitinib. En consecuencia, esta observación debe considerarse una hipótesis y requiere validación en estudios prospectivos, molecularmente seleccionados.
Se deben considerar varias limitaciones al interpretar este caso. Primero, no se puede determinar la contribución independiente de savolitinib porque se continuó con FOLFIRI y bevacizumab después del inicio de savolitinib. La enfermedad estable después de los tres primeros ciclos indicó que el régimen de segunda línea original ya había logrado un cierto grado de control de la enfermedad. La respuesta posterior puede, por lo tanto, haber resultado de los efectos acumulativos de la quimioterapia y el bevacizumab, un efecto adicional de savolitinib o una interacción entre estos tratamientos.
Segundo, la elevación de los marcadores tumorales en suero fue uno de los factores que se consideraron cuando se introdujo savolitinib. Sin embargo, la elevación de los marcadores tumorales por sí sola no establece la progresión radiológica o la resistencia a FOLFIRI más bevacizumab.
Tercero, la amplificación de MET se detectó solo en la biopsia del tumor primario previa al tratamiento. No se dispuso de tejido de metástasis hepáticas previas al tratamiento, y las lesiones hepáticas resecadas no contenían células tumorales viables para las pruebas genómicas postoperatorias. Por lo tanto, no se pudo establecer la concordancia molecular entre las lesiones primarias y las metastásicas, y la heterogeneidad espacial sigue sin estar demostrada en este paciente.
Cuarto, la amplificación de MET se identificó mediante NGS con un número estimado de copias de genes de 18,4, pero el informe de las pruebas no proporcionó un punto de corte validado por separado para categorizar la amplificación como "de alto nivel". Dada la variabilidad en las definiciones de amplificación entre las plataformas de NGS y los ensayos basados en FISH, el resultado del número de copias debe interpretarse dentro del contexto del ensayo utilizado ([9], [31]).
Quinto, solo se completó el componente de perfilaje de la línea de base basado en tejidos de una estrategia de MRD informada por el tumor. No se identificaron alteraciones somáticas adecuadas para el seguimiento posterior del ctDNA plasmático; por lo tanto, no se pudo establecer el estado de MRD postoperatorio. El bajo contenido de tumor residual también puede haber limitado la sensibilidad de la detección de variantes basada en tejidos.
Sexto, el paciente recibió cuatro ciclos de FOLFIRI más bevacizumab y savolitinib postoperatorios, seguidos de dos ciclos de mantenimiento de capecitabina, bevacizumab y savolitinib. Por lo tanto, no se puede atribuir el control posterior de la enfermedad únicamente al régimen preoperatorio o a la cirugía.
Séptimo, este es un informe de un solo caso, y los hallazgos no se pueden generalizar a la población más amplia de pacientes con mCRC con amplificación de MET.
Finalmente, aunque no se había documentado ninguna recurrencia radiológicamente confirmada aproximadamente 12 meses después de la cirugía, el período de seguimiento sigue siendo insuficiente para determinar la supervivencia libre de recurrencia o la supervivencia general a largo plazo. Se requiere una vigilancia más prolongada.
Conclusión
En el mCRC que alberga amplificación de MET primaria, savolitinib combinado con quimioterapia y bevacizumab puede proporcionar una actividad antitumoral significativa, con eventos adversos que parecen manejables y tolerables. Este caso destaca el valor potencial de la terapia de combinación dirigida a MET en un subgrupo molecularmente seleccionado de mCRC y respalda la necesidad de estudios prospectivos adicionales para validar esta estrategia y aclarar la relevancia predictiva del nivel y la ubicación de la amplificación de MET.
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