Neratinib y everolimus, palbociclib o trametinib en el tratamiento de participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos refractarios y con mutación/amplificación de EGFR, mutación/amplificación de HER2 o mutación de HER3/4, o mutación de KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que son refractarios a las terapias estándar conocidas por proporcionar beneficio clínico. No se incluirán en este estudio pacientes con neoplasias hematológicas, incluidos linfoma/mieloma.

2. Los pacientes deben presentar uno de los siguientes:

1. mutaciones somáticas en el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, HER2, HER3 y HER4)

2. amplificación del gen EGFR (se permitirá la inclusión de pacientes con resultados de 3+ en las pruebas de inmunohistoquímica para EGFR si los resultados de la amplificación génica no están disponibles)

3. amplificación del gen HER2 (se permitirá la inclusión de pacientes con resultados de 3+ en las pruebas de inmunohistoquímica para Her-2 si los resultados de la amplificación génica no están disponibles)

4. mutación somática en KRAS (los pacientes solo se incluirán en el brazo de combinación de neratinib y trametinib).

3. Los pacientes deben presentar enfermedad medible según RECIST v1.1 (solo para las cohortes de expansión de dosis máxima tolerada).

4. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

6. Se permite la disfunción orgánica. Sin embargo, los pacientes deben tener:

1. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mL

2. plaquetas ≥ 100.000/mL

3. hemoglobina ≥ 9 g/dL

4. creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o CrCl >40 ml/min

5. bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN

6. transaminasa aspártica (AST/SGOT) y/o transaminasa alanina (ALT/SGPT) ≤ 2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas)

7. Los pacientes deben haber transcurrido ≥4 semanas o al menos 5 vidas medias desde el tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia experimental, incluidos los agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que ocurra antes, en el momento del inicio del tratamiento. Los pacientes deben haber transcurrido ≥4 semanas desde el tratamiento con radioterapia de campo amplio o ≥2 semanas para la radioterapia de campo limitado para el alivio del dolor (sin incluir la radioterapia de todo el cerebro o la radioterapia estereotáctica, para las cuales los pacientes deben haber transcurrido ≥4 semanas desde el tratamiento).

8. Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de suero u orina de gonadotropina coriónica humana (HCG) negativa, a menos que hayan tenido una histerectomía previa o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante el estudio. Las pacientes sexualmente activas deben aceptar utilizar anticonceptivos durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de neratinib y everolimus, palbociclib o trametinib.

9. Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.

Solo para los pacientes incluidos en el brazo 1: neratinib y everolimus

10. Perfil lipídico en ayunas: colesterol menor o igual a 350 mg/dL y triglicéridos menores o iguales a 400 mg/dL.

11. Los pacientes que estén tomando medicamentos con inhibidores o inductores potentes de CYP450 3A4 deben suspenderlos durante 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento con everolimus.

Solo para los pacientes incluidos en el brazo 2: neratinib y palbociclib

12. Cualquier neuropatía previa debe haber regresado a la línea de base o estar en grado 1.

13. Los pacientes que estén tomando medicamentos con inhibidores o inductores potentes de CYP450 3A4 deben suspenderlos durante 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento con palbociclib.

Solo para los pacientes incluidos en el brazo 3: neratinib y trametinib

14. Todas las erupciones cutáneas (dermatitis acneiforme, eritema, xeroderma, eccema) deben estar en grado 1 al iniciar el tratamiento con trametinib.

15. Los antecedentes de trastornos de la retina, síndrome de ojo seco o visión borrosa deben ser evaluados por un oftalmólogo antes de iniciar el tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que estén embarazadas o amamantando.

2. Hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida.

3. Incapacidad o falta de disposición para tragar pastillas.

4. Infección activa que requiera antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad concurrente no controlada que requiera hospitalización.

5. Anormalidades gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección mayor del estómago o los intestinos. Por ejemplo, los pacientes no deben haber tenido extirpado más del 50% del intestino grueso y no deben presentar signos de malabsorción (por ejemplo, gastrectomía, derivación ileal, diarrea crónica, enfermedad de Crohn, malabsorción, gastroparesia).

6. Incapacidad para cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento.

7. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio de la terapia.

8. Prolongación del intervalo QT/QTc (intervalo QTc >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres) utilizando el método de Fredericia para el análisis del QTc. Para los pacientes con bloqueo de rama (BBB), se utilizará el método de Rautaharju para el análisis del QTc (QTcR).

9. Presenta tumor cerebral primario activo, metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas en las meninges. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no presenten síntomas neurológicos, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye las metástasis carcinomatosas en las meninges, que se excluyen independientemente de la estabilidad clínica.

10. Enfermedad o dolencia concurrente no controlada, que incluye, entre otras:

• insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la NYHA) según la clasificación de la NYHA (ver Apéndice B), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa
• condiciones cardíacas inestables o no tratadas o fracción de eyección <50%, según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA)
• diabetes mellitus (es decir, glucemia en ayunas >220 a pesar de una terapia adecuada para la diabetes crónica)
• enfermedad psiquiátrica que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador

11. Participación en cualquier otro ensayo clínico con un producto de investigación. Solo para los pacientes incluidos en el brazo 1: neratinib y everolimus

12. Antecedentes de hipersensibilidad al everolimus

13. Pacientes que requieran terapia con agentes inmunosupresores, como agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) (etanercept, adalimumab), azatioprina, metotrexato, ciclosporina, etc., para un trastorno autoinmune activo.

14. Cirugía mayor ≤28 días antes del tratamiento con everolimus. Solo para los pacientes incluidos en el brazo 3: neratinib y trametinib

15. Albúmina inferior a 3 g/dL.