Eje oncogénico-mecánico: KRAS G12C confiere agilidad, lo que permite respuestas mecánicas malignas a la peristalsis en el cáncer colorrectal.

La actividad de los oncogenes y las fuerzas mecánicas impulsan el cáncer colorrectal de forma individual y colectiva, pero la integración de estas señales es desconocida. Utilizamos un biorreactor de peristalsis patentado para determinar cómo las mutaciones oncogénicas de KRAS G12C alteran la respuesta celular a la peristalsis cólica. Aunque tanto las células intestinales sanas (HIEC-6) como las células cancerosas KRAS G12C (SW837) detectaron la peristalsis a través de la fosforilación de ERK (aumento de 1,7 a 4,7 veces), sus respuestas mecanotransduccionales divergieron significativamente. La peristalsis desencadenó un enriquecimiento de 9 veces de las células madre cancerosas LGR5+ en las células cancerosas KRAS G12C, un efecto ausente en los controles de HIEC-6 sanas.

Utilizando microscopía de Brillouin, descubrimos que KRAS G12C poseía un estado mecánicamente "preparado", que exhibía una reducción del 9% en el ancho de banda a la mitad del máximo de Brillouin, lo que indica una menor viscosidad intracelular. La peristalsis disminuyó aún más la viscosidad intracelular en las células KRAS G12C en un 11,9%, acompañada de un pronunciado alargamiento celular, mientras que HIEC-6 mantuvo la homeostasis viscoelástica. Esta agilidad mecánica dependiente de KRAS permitió a las células cancerosas KRAS G12C aprovechar, en lugar de resistir, la peristalsis, lo que resultó en un enriquecimiento de LGR5 y una progresión maligna. La inhibición farmacológica de KRAS G12C con sotorasib redujo las células LGR5+ en un 50% bajo condiciones de peristalsis, revirtiendo el mecanotipo maligno.

Por el contrario, la introducción de KRAS G12C en HIEC-6 alteró su homeostasis mecánica y aumentó significativamente LGR5, reproduciendo el fenotipo mecanotransduccional dependiente de KRAS. Nuestros hallazgos identifican un nuevo eje oncogénico-mecánico de KRAS, lo que sugiere que el tratamiento del estado mecánico de la célula podría ser un complemento eficaz a las terapias dirigidas a KRAS que están surgiendo. La versión en línea contiene material suplementario disponible en https://doi.org/10.1038/s41598-026-68015-6.